СПКЯ представляет собой клинический симптомокомплекс, объединяющий гетерогенные признаки и симптомы, свидетельствующие о нарушениях со стороны репродуктив- 389 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости ной, эндокринной и метаболической функции организма женщины. Основными клиническими проявлениями его являются олиго- или аменорея и бесплодие на фоне характерного увеличения яичников, повышение уровня ЛГ, андростендиона и тестостерона на фоне нормального или немного сниженного уровня содержания ФСГ в плазме периферической крови. Несколько менее постоянными признаками являются гирсутизм и ожирение. Для характеристики основных представлений о нарушениях репродуктивной функции у женщин с поликистозными изменениями яичников в рамках данного руководства использован общепринятый до настоящего времени термин «синдром поликистозных яичников». Вместе с тем следует предполагать, что терминологическая дискуссия в этом направлении будет иметь дальнейшее развитие в связи с пополнением все новыми фактами представлений о патофизиологии системных нарушений при данном нередко встречающемся, но все еще в определенной степени загадочном патологическом состоянии репродуктивной системы женщины. В центре заболевания находится такой морфологический критерий, как по-ликистозные изменения яичников. В то же время полиморфизм клинических и биохимических проявлений и степень выраженности отдельных симптомов зависят от нередкого сочетания с такими «внешними» (по отношению к развитию заболевания) факторами, как гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность [101]. В отечественной литературе еще в 1915 г. Я. К. Хачкарузовым было опубликовано описание двустороннего увеличения (в 2-3 раза) яичников у 5 молодых женщин с нарушениями менструального цикла. Эти наблюдения касались операций, предпринятых в связи с подозрением на внематочную беременность, при которых были впервые отмечены характерные для поликистозных яичников особенности: утолщение белочной оболочки, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. Позже С. К. Лесной (1928) сообщил об успешном лечении больных с аменореей и олигомено-реей путем клиновидной резекции яичников и при этом подробно описал патогномоничные для данного синдрома морфологические изменения. Основополагающая публикация о синдроме склерокистозных яичников принадлежит I. Stein и М. Leventhal (1935), которые привели анализ историй болезни страдавших бесплодием гирсутных женщин с аменореей и/или ановуляторной олигоменореей и бес- 390 4.2. Синдром поликистозных яичников плодием, у которых было выявлено увеличение яичников полики-стозного характера, что трактовалось авторами как следствие нарушенных гормональных влияний. При гистологическом исследовании были выявлены множественные кисты в субкортикальном слое яичников, утолщение белочной оболочки с фиброзом подлежащих тканей и большое количество атретических фолликулов с утолщением theca interna. После клиновидной резекции яичников у больных восстановился регулярный менструальный цикл, у 2 пациенток наступила беременность. В последующем данное заболевание получило название синдрома Штейна—Левенталя; его диагностическими критериями на протяжении длительного периода времени служили аменорея, гирсутизм, ожирение, бесплодие и наличие увеличенных поликистозно-измененных яичников (ПКЯ) [72]. Частота. Привлечение в последние годы пристального внимания к патофизиологии СПКЯ способствовало заметному расширению представлений об этом заболевании, хотя природа его и до настоящего времени остается в определенной степени загадочной. Как известно, данный клинический симптомокомплекс относится к числу довольно распространенных гинекологических заболеваний. Вместе с тем отсутствие согласия в определении критериев заболевания и гетерогенность клинических его проявлений не всегда позволяют сопоставлять результаты отдельных исследований, посвященных эпидемиологии и оценке эффективности лечения больных с этой патологией. Согласно данным литературы, частота выявления ПКЯ составляет 1,4% от общего числа производимых в гинекологической клинике чревосечений. При обследовании страдающих бесплодием выборочных контингентов женщин частота выявления СПКЯ находится в пределах от 0,6 до 4,3 %. Ряд исследователей приводят (без упоминаний о верификации диагноза) сведения о более широком диапазоне колебаний частоты данной патологии среди гинекологических больных — от 1,8 до 11%, а среди больных, у которых нарушения менструального ритма сочетаются с гирсутизмом, — даже до 68 %. Кроме того, ПКЯ иногда обнаруживаются и у страдающих булимией женщин, а также в периоде реабилитации/восстановления после нервной анорексии, при гиперандрогении и гиперпро-лактинемии. Сведения о частоте поликистозных изменений яичников существенно расширились благодаря публикациям в 1999 г. результатов 391 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости двух целенаправленных и методологически адекватно аргументированных исследований, которые не только пополнили сведения о частоте выявления ПКЯ, но и позволили одновременно расширить воззрения на патофизиологию данного состояния репродуктивной системы в современной женской популяции. Одно из этих исследований было посвящено проспективному изучению частоты выявления ПКЯ у 59 обратившихся по поводу гиперандрогении женщин с сохраненным менструальным циклом с помощью трансвагинального УЗИ. Наряду с этим были определены уровни содержания в плазме периферической крови ФСГ, ЛГ, Э2, тестостерона, инсулина и 17-ОП в ответ на подкожное введение 1 мг леупролида ацетата [115]. Авторы пришли к заключению о наличии веских аргументов в пользу наличия ПКЯ у 34 обследованных, сообщивших о ненарушенном по клиническим критериям менструальном цикле, вне зависимости от наличия (53,4% случаев) или отсутствия (20,7 % случаев) у них овуляции. В другом исследовании [156] выявление частоты поликистоз-ных изменений яичников было осуществлено у 189 практически здоровых женщин-волонтеров 20—45 лет и проводилось также с использованием традиционных диагностических критериев в пределах первых 6 дней менструального цикла (трансвагинальное УЗИ и соответствующие гормональные пробы). ПКЯ были выявлены в 14,2 % наблюдений: у женщин в возрасте < 35 лет — в 21,6 % (19/88) случаев, реже у женщин старшего возраста — в 7,8 % (8/101). При сопоставлении с данными, полученными у женщин с нормальным строением яичников, обнаружению ПКЯ сопутствовало выявление более высокой концентрации тестостерона, более низкого уровня ФСГ и более высокого индекса отношения ЛГ/ФСГ. Наряду с этим существенно чаще были отмечены нерегулярный менструальный цикл (44 % против 19 %; р < 0,001) и указания в анамнезе на наличие проблем, связанных с зачатием (25,9 % против 19 %\р < 0,01). Таким образом, согласно полученным данным, частота выявления ПКЯ у практически здоровых женщин колеблется в зависимости от возраста с отчетливой тенденцией к более частому выявлению у более молодых женщин. Результаты приведенных выше исследований дают основание для выделения в современной репродуктивной медицине нескольких патологических состояний, связанных с рассматриваемой патологией, — наличие ПКЯ как таковых без выраженных нейроэндо- 392 4.2. Синдром поликистозных яичников кринных нарушений и СПКЯ как в первоначальном классическом его описании, так и в сочетании с сопутствующими системными изменениями. Вместе с тем в рамках длящейся на протяжении десятилетий дискуссии о природе данного симптомокомплекса заслуживает внимание мнение ряда исследователей о том, что «формирование поликистозных яичников с сопутствующими нарушениями со стороны репродуктивной системы представляет собой заключительную стадию и/или следствие разнообразных метаболических и нейроэндокринных пертурбаций в организме женщины» [103]. С нашей точки зрения, подобный симптомокомплекс в большей степени соответствует термину «болезнь поликистозных яичников» и представлениям о многообразных системных изменениях в организме женщины при этом страдании. Патогенез. Последние годы характеризуются значительным расширением представлений о патогенезе СПКЯ и отдельных клинических его проявлениях. Установлено, что характерные изменения яичников можно обнаружить при различных патологических состояниях организма женщины — АТС, синдроме Иценко—Ку-шинга, гиперпролактинемии, генитальном туберкулезе, а также у некоторых женщин на фоне хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний гениталий и перенесенной в пубертатном периоде или в ранней репродуктивной фазе хронической тонзил-логенной инфекции. Кроме того, ряд стрессорных ситуаций, таких как начало половой жизни, психические травмы, смена климато-географических условий проживания и др., способны спровоцировать появление первых клинических симптомов заболевания на фоне предшествовавшей с раннего возраста преклинической его стадии. Развитию общих представлений о патофизиологии системных изменений при СПКЯ в современных условиях может способствовать использовавшееся в течение предшествовавших лет выделение наиболее распространенных форм заболевания. К их числу следует отнести типичную форму СПКЯ с преимущественно яичниковой гиперандрогенией, в определенной степени соответствующую синдрому Штейна—Левенталя в его первоначальной трактовке; соче-танную форму заболевания, развивающегося на фоне яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении, а также центральную форму с выраженными нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизар-ного отдела ЦНС. 393 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости Как уже указывалось, наличие характерных поликистозных изменений яичников служит основным критерием заболевания, однако сам по себе факт увеличения яичников не является облигатным признаком СПКЯ, что подтверждается данными ряда авторов и наших наблюдений. В отдельных случаях типичные морфологические изменения яичников и проявления гиперандрогении встречаются при нормальных или даже уменьшенных в размерах яичниках. Взгляды на патогенез подобных состояний расходятся. По мнению одних исследователей, нормальные по величине яичники могут встречаться на начальных стадиях заболевания; другие считают, что отсутствие увеличения яичников чаще сопутствует различным стадиям развития сочетанной надпочечниковой (гиперплазия коры надпочечников) и яичниковой гиперандрогении, обусловленной соответствующими энзимными нарушениями. В серии наших наблюдений в условиях гистологической верификации увеличение обоих поликистозных яичников имело место у 115 из 121 оперированной больной (размер от4х5х5до6х8х10см), т.е. в 95 % наблюдений. Макроскопически отмечалось утолщение белочной оболочки с характерным серовато-перламутровым оттенком капсулы яичников и просвечивающими мелкими кистами диаметром до 5—10 мм, в значительном количестве располагавшимися по всей поверхности последних. Только у 1 больной перечисленные изменения были отмечены в одном из яичников. Помимо этого в 36,7 % наблюдений были обнаружены другие патологические изменения внутренних половых органов: зрелая тератома яичника (5,7%), фолликулярная киста яичника (5,7%), параовариальная киста (1,6%), петрификаты на поверхности яичников, брюшине, туберкулезные бугорки (7,3 %), спаечный процесс в брюшной полости (4,9 %), миома матки (3,3 и др. Кроме того, у каждой 4—5-й больной были выявлены признаки полового инфантилизма (гипоплазия матки, расположение внутренних половых органов высоко в полости большого таза над входом в малый таз, отсутствие угла между шейкой и телом матки и пр.). Согласно одной из распространенных гипотез о СПКЯ, в основе пато- и морфогенеза типичной формы заболевания лежит первичный, генетически обусловленный, энзимный дефект ткани яичников — дефицит 19-гидроксилазы и/или Зр-ол-дегидрогеназы. Однако, несмотря на то что нарушения стероидогенеза в яичниках относятся к числу ведущих факторов патогенеза, в соответствии 394 4.2. Синдром поликистозных яичников с современными представлениями, подобную последовательность развития событий применительно ко всем случаям заболевания столь однозначно трактовать не следует. Чаще всего встречаются нарушения на одной из заключительных стадий стероидогенеза — на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тестостерон (активный андроген), в значительно меньших количествах — андростендион, а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы. В содержимом мелких кист ПКЯ обнаруживаются тестостерон и андростендион и почти отсутствуют эстрогены. Другой энзимный дефект — недостаточность 3(3-ол-дегидрогеназы; в этом случае биосинтез стероидов идет иным путем и в плазме крови определяется очень высокий уровень ДЭА и андростендиона наряду со значительным повышением уровня тестостерона. Продукция эстрогенов при подобном варианте энзимных нарушений несколько выше и при отсутствии недостаточности 19-гидроксилазы достигает почти нормального уровня. Поскольку в женской популяции ПКЯ встречаются приблизительно у 20 % здоровых женщин, определенный интерес вызывает функция желтого тела у этого контингента. Подобное исследование по определению соотношения уровня экскреции с мочой пре-гнандиола/креатинина было проведено в 3 когортах — при ПКЯ в сопоставлении с таковым у женщин с нормальными яичниками и бесплодием и у женщин с ненарушенной фертильностью. Была установлена значительная вариабельность изученных гормональных показателей во всех 3 когортах, и единственной отличительной особенностью изученных соотношений при ПКЯ являлось существенное снижение уровня прегнандиола в ранней лютеиновой фазе. Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы, что выражается в нарушении циклической секреции гона-дотропинов и приводит к развитию гиперплазии стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. В итоге в перечисленных структурах накапливаются в избыточных количествах андрогенные предшественники эстрогенов, которые впоследствии частично превращаются в Э1. В свою очередь часть Э1 превращается в периферических тканях в Э2, однако концентрация его в плазме периферической крови не до- 395 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости стигает уровня, характерного для середины фолликулиновой фазы здоровых женщин, лишена предовуляторного и лютеинового пиков и имеет монотонный характер. Следовательно, в формировании СПКЯ важная роль принадлежит нарушениям со стороны гипота-ламо-гипофизарной системы, принимающим участие в механизме первоначального развития яичниковой патологии и поддержания патологического процесса на последующих стадиях заболевания. Как известно, яичники и надпочечники имеют эмбриологическую общность (происхождение из целомического мезотелия) и синтез стероидных гормонов в обеих железах идет при участии аналогичных энзимных систем, в связи с чем в женском организме андрогены вырабатываются и в яичниках, и в коре надпочечников. В физиологических условиях формирование функции надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системы завершается в пубертатном возрасте. При энзимном дефекте в этом периоде жизненного цикла в надпочечниках вырабатываются в значительных количествах ДЭА, ДЭА-С, андростендион, которые в периферических тканях частично превращаются в эстрогены. Возрастает синтез ЛГ в гипофизе, что в свою очередь способствует развитию гиперплазии тека-ткани и стромы яичников. В результате в перечисленных структурах в избытке синтезируются андрогены, под влиянием которых утолщается белочная оболочка и развиваются структурные изменения яичников. Возможность подобного сочетанного механизма развития патологического процесса, сопровождающегося нарушениями стеро-идогенеза и в яичниках, и в коре надпочечников, подтверждается тем, что у части больных с гиперплазией или опухолью коры надпочечников обнаруживаются изменения, аналогичные описанным выше. Начало заболевания по времени обычно совпадает с менархе или развивается в ближайшие к нему годы, в период окончательного формирования функции надпочечников. В связи с этим не исключено, что возникающие в этом периоде функциональные нарушения со стороны надпочечников могут в той или иной степени способствовать развитию СПКЯ. При зондировании вен яичников и надпочечников у больных с СПКЯ в плазме оттекающей от них крови были выявлены значительные количества андрогенов. Согласно данным литературы, у данного контингента больных пробы с АКТГ и дексаметазоном положительны, увеличена экскреция прегнантриола (метаболита 396 4.2. Синдром поликистозных яичников 21-дезоксикортизола) с мочой, что связано с дефицитом 21-ги-дроксилазы надпочечников. Отсутствие положительного эффекта от клиновидной резекции яичников и, наоборот, восстановление менструальной и репродуктивной функции на фоне лечения декса-метазоном у части больных служит подтверждением первично-над-почечникового генеза заболевания. Таким образом, первичный энзимный дефект в коре надпочечников может способствовать вовлечению в патологический процесс и яичников с формированием в них характерных структурных изменений и возникновением сочетанной гиперандрогении (надпо-чечникового и яичникового генеза). У женщин с ПКЯ и гиперандрогенией отмечены нарушения стероидогенеза, обусловленные дисфункцией коры надпочечников из-за недостаточности 21-гидроксилазы [32]. Эти данные были получены на основании случайного отбора 49 из обследованных 136 женщин с гиперандрогенией и гистологически верифицированными ПКЯ (средний возраст 28 ± 1,7 лет), с длительностью заболевания к моменту проведения исследования до 10—11 лет и подвергавшихся на протяжении этого периода времени хирургическому, консервативному или сочетанному лечебному воздействию. Нарушения менструального цикла были отмечены у 90 % пациенток, в том числе олигоменорея — у 74%, первичная или вторичная аменорея — у 11 %. Бесплодие имело место в 95% наблюдений (чаще — первичное), а соотношение ЛГ/ФСГ находилось в пределах 2,6—2,8. При обследовании функции надпочечников была использована проба с АКТГ длительного действия. Полученные данные обрабатывались по формуле, определявшей дискриминантную функцию D, с помощью которой диагностировалось носительство мутации гена CYP21B с учетом показателя этой функции у лиц — носителей мутации (D < 0,069). Таким образом было установлено гетерозиготное носительство этого гена у 61 % обследованных. Значения D отражают степень снижения активности 21-гидроксилазы, которая колебалась у обследованных в широких пределах, что в свою очередь могло оказывать определенное влияние на скорость реализации патологического воздействия дисфункции надпочечников на систему репродукции. Гипотеза о том, что развитие СПКЯ обусловлено нарушениями гормонального баланса вследствие гиперсекреции гонадотропных гормонов, была сформулирована вскоре после первых описаний 397 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости самого синдрома. Участие центральных структур, регулирующих функцию репродуктивной системы, в развитии заболевания подтверждается отмеченной выше нередкой хронологической связью между началом заболевания и состояниями физического и психического аффекта (начало половой жизни, роды и аборты, психические травмы). Нарушение соответствующих функций ЦНС может возникнуть и под влиянием острой или хронической инфекции либо интоксикации (частые ангины, ревматизм, туберкулез и т.п.) в пред-пубертатном и пубертатном периодах. Подобные нарушения, как известно, сопровождаются изменениями секреции и гонадотропных гормонов, и моноаминов, особенно ДА и серотонина. С другой стороны, нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе могут быть обусловлены и генетически. Для СПКЯ характерно увеличение секреции ЛГ с неупорядоченными колебаниями, содержание ФСГ в плазме периферической крови находится в пределах возрастной нормы или несколько снижено. Наиболее информативным для распознавания синдрома является отношение ЛГ/ФСГ, оптимальные значения которого, необходимые для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышают 1,5. При СПКЯ они достигают цифр > 3. При СПКЯ встречаются три варианта соотношений ЛГ/ФСГ: повышение содержания ЛГ при низком уровне ФСГ, повышение содержания ЛГ при нормальном уровне ФСГ и содержание ЛГ на верхней границе нормы на фоне низкого уровня ФСГ. При всех перечисленных вариантах отношение ЛГ/ФСГ > 2,5. Подобные изменения секреции гонадотропных гормонов приводят к неадекватной стимуляции яичников, в результате чего уменьшается количество зреющих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов. У женщин с бесплодием на фоне гирсутизма (среднее гирсутное число 27,2) и наличием лапароскопических признаков ПКЯ выявлено двукратное превышение уровня содержания ЛГ в плазме периферической крови в сравнении с контрольной группой здоровых женщин репродуктивного возраста с ненарушенной репродуктивной функцией, что составило 13,7 (11,2—16,8) МЕ/л; в 2 раза выше оказалось и соотношение ЛГ/ФСГ — 4,0 (3,2-5,0), а уровень содержания тестостерона — 3,2 (2,7—3,7) нмоль/л. В несколько меньшей степени было повышено содержание ПРЛ — 402,4 (339,5-476,9) при 264,5 (223,2-313,6) мМЕ/л в норме и андростендиона — 9,2 (9,1-9,4) при норме 6,3 (5,6-7,2) нмоль/л. На этом фоне было отмечено снижение уров- 398 4.2. Синдром поликистозных яичников ня Э2 — 256,0 (211,7-309,6) при норме 343,3 (298,5-394,9) пмоль/л и, что не менее важно, существенное снижение (в 2,5 раза) концентрации тестостерон-эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ) в сыворотке крови. Таким образом, способствующая развитию гиперандрогении повышенная тоническая стимуляция гонад обусловливает постепенную их перестройку. В яичниках происходит гиперплазия мозгового слоя, тека-ткани и клеток ворот яичника, которые в избыточном количестве продуцируют андрогены. Вследствие снижения уровня ФСГ в яичниках возникает дефицит зреющих фолликулов, а изменение гормонального статуса определяется ослаблением эстро-генных и усилением андрогенных воздействий. В периферических тканях избыточные андрогены превращаются в основном в Э,, лишь незначительная часть которого переходит в Э2. Ситуация осложняется взаимодействием между андрогенами, эстрогенами, ПРЛ и ДА, в результате чего избыток андрогенных влияний у больных с СПКЯ может способствовать стимуляции секреции ПРЛ, тогда как у другой части больных избыток эстрогенов (по механизму положительной обратной связи) способен вызвать гиперпролактинемию за счет участия в дофаминергических механизмах. При исследовании уровня половых стероидов, гонадотропных гормонов и моноаминов (ДА и серотонин) у больных с СПКЯ было выявлено несколько вариантов соотношений между исследованными биологически активными соединениями. При первичном поражении яичников и сохраненных гипотала-мо-гипофизарных взаимоотношениях без выраженных гипоталами-ческих нарушений отмечены высокий уровень ЛГ при нормальном уровне ФСГ и ПРЛ, значительное увеличение отношения ЛГ/ФСГ (< 5); концентрации ДА и серотонина и их соотношение не превышают нормы; эстрогенная насыщенность организма достаточна или несколько снижена; 17-КС и ДЭА в пределах нормы. При сочетанием вовлечении в патологический процесс яичников и надпочечников уровень ЛГ в плазме крови менее высок, уровень ФСГ снижен, среднее их соотношение составляет 3,2 при нормальном уровне секреции ПРЛ. Экскреция ДА и 5-ОИУК (основного метаболита серотонина) значительно повышена, экскреция 17-КС и ДЭА также повышена, проба с дексаметазоном положительная. Для больных с преобладанием нарушений со стороны центральных моноаминер- 399 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости гических механизмов патогномоничны незначительное увеличение продукции ЛГ и снижение секреции ФСГ при нормальном уровне ПРЛ; отношение ЛГ/ФСГ в 4—5 раз выше нормы. Содержание ДА несколько снижено при повышенном уровне серотонина, их отношение тоже снижено. Экскреция 17-КС и ДЭА в пределах нормы. Наличие нередкой связи между гиперпролактинемией и ПКЯ было показано и при обследовании 79 пациенток с гиперпролактинемией. При исключении больных с гипотиреозом, макропро-лактиномами и ятрогенной гиперпролактинемией у 41 (67,2%) из 61 пациентки основной группы с помощью УЗИ были выявлены ПКЯ. У женщин с ПКЯ в сравнении с женщинами с интактными яичниками и гиперпролактинемией отмечены более низкий уровень ПРЛ и более высокие значения общего и свободного тестостерона и показателей шкалы Ферримана—Галлвея, так же как и большие значения индекса массы тела [121]. Таким образом, анализ соотношений гонадотропных и половых гормонов и моноаминов в биологических жидкостях организма больных с СПКЯ подтверждает гетерогенность данной патологии. Установление причины гиперандрогении при СПКЯ не всегда оказывается простой задачей. Традиционно в число патогенетических факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников. Наряду с этим высказываются соображения о том, что к факторам развития ПКЯ у женщин репродуктивного возраста следует отнести и хроническую гиперинсулинемию. Основанием для подобной точки зрения послужили наблюдения, согласно которым у части резистентных к инсулину женщин с гиперандрогенией острая нагрузка глюкозой способствует еще большему повышению уровня циркулирующих андрогенов. Это положение расширяет представления о гетерогенности яичниковой гиперандрогении и заставляет принимать во внимание и такой потенциальный механизм ее развития, как метаболические нарушения, связанные с системой инсулин—глюкоза, а также тот факт, что секреция андрогенов в яичниках регулируется не только ЛГ, но и инсулином. В исследованиях in vitro установлен строматогенный эффект инсулина, способствующий повышению чувствительности стромы яичников к стимулирующему влиянию ЛГ, что дает основание для предположения, что гиперинсулинемия может занимать в развитии яичниковой гиперандрогении одно из центральных мест. 400 4.2. Синдром поликистозных яичников Дальнейшему расширению представлений о природе гипотала-мо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ способствуют результаты исследований, проведенных в условиях подавления эндогенной гонадотропной секреции тоническим введением агониста ГЛ бусе-релина. Проведенные в этом направлении исследования показали, что подавление секреции гонадотропньгх гормонов приводит к снижению секреции эстрогенов в яичниках и не оказывает при этом влияния на глюкокортикоидную функцию надпочечников. Вместе с тем в этих условиях у 8 из 14 больных была отмечена активация синтеза андрогенов надпочечниками по -пути, которая исчезла лишь спустя 3 мес. после отмены бусерелина [33]. Таким образом, длительное торможение гонадотропной функции у части больных с СПКЯ может способствовать активации синтеза андрогенов в коре надпочечников. С другой стороны, в ответ на гонадотропную стимуляцию у больных с ПКЯ возрастает уровень содержания в периферической крови и эстрогенов, и андрогенов одновременно. При этом отчетливое повышение уровня 17-ОП и андрогенов в ответ на стимуляцию яичников служит свидетельством развития яичниковой гиперандро-гении вследствие нарушения продукции андрогенов в клетках тека-ткани яичников. Вместе с тем одновременное возрастание уровня эстрогенов не исключает нарушений стероидогенеза и в клетках гранулезы. Рассмотренные нарушения регуляции стероидогенеза нередко ассоциируются с увеличением количества фолликулов, которые как бы избегают атрезии и достигают стадии развития до 2—8 мм в диаметре. Характеристика гиперпролактинемии у больных с СПКЯ приоткрывает завесу над патогенезом другого клинического варианта данного заболевания, при котором нарушения центральных механизмов регуляции репродуктивной системы играют, по-видимому, доминирующую роль. В литературе высказывалось ранее предположение о том, что у части больных с СПКЯ гиперпролактинемия может относиться к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других — служит лишь следствием основного заболевания. По данным литературы, при СПКЯ гиперпролактинемия обнаруживается с высокой частотой — до 17 и даже 20—30 %, хотя результаты проб с ГЛ, тиролиберином, дексаметазоном и АКТГ носят однотипный характер независимо от уровня ПРЛ в плазме периферической крови, что свидетельствует о сохранности функциональных резервов соот- 401 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости ветствующих систем. Результаты проведенных в этом направлении исследований позволили сформулировать предположение о том, что среди центральных механизмов развития заболевания у части больных существенное место занимает дефицит дофаминергиче-ской активности базального гипоталамуса. Несомненным свидетельством гипоталамо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ, особенно при использовании более широких диагностических его критериев, служит обнаружение повышенного соотношения ЛГ/ФСГ, причем в ряде исследований показано одновременное повышение секреции и ГЛ. Отмечено также угнетение механизма обратной связи между прогестероном и генератором пульса гонадотропинов — цирхоральной активностью ГЛ. В ходе обследования 12 девушек с ПКЯ (средний возраст 16,4 ± 0,57 лет; МРИ 24,4 ±1,6 кг/м2) была установлена повышенная частота пульсирующих выбросов ЛГ (каждые 20 минут) в течение суток в сравнении с контрольной группой обследованных. Последнюю составили 11 девушек с ненарушенной менструальной функцией и аналогичными критериями отбора для исследования по возрасту и массоростовым соотношениям. Суточная концентрация эндогенного сывороточного ЛГ в 2 раза превышала таковую в контрольной группе (р < 0,01), и существенно более продолжительным был период его полураспада (ПО ± 8,5 мин против 77 ± 3,7 мин). По мнению авторов, остается, однако, неясным, патогномоничны ли нарушения пульсирующего выброса ЛГ гипофизом только для СПКЯ или они обусловлены избытком андрогенных влияний [137]. Дополнительными факторами, обусловливающими снижение уровня ФСГ на фоне повышения ЛГ, могут являться умеренное повышение уровня эстрогенов и, возможно, ингибина и повышенная чувствительность со стороны секреции ЛГ гипофизом к ГЛ. Таким образом, имеются основания считать, что медиаторами приводящего к ановуляции механизма являются и эстрогены, и андрогены. Следует также принимать во внимание наличие значительного торможения секреции ЛГ при ожирении, что реализуется, по-видимому, на гипофизарном и/или гипоталамическом уровне. Одним из аргументов в пользу роли гипоталамических нарушений в развитии СПКЯ могут также служить представления о роли ГСППС в его патогенезе [48]. Последний встречается в современной популяции в 4,5—5,9 % случаев, а удельный вес его в эндокринной патологии периода полового созревания в целом составляет 61,5 %. 402 4.2. Синдром поликистозных яичников Имеются также сведения о связи между содержанием опиоидных пептидов в крови и массой тела пациенток с СПКЯ. Так, при обследовании 19 женщин с СПКЯ, страдавших аменореей, гирсутизмом и гиперандрогенией при средней массе тела в пределах 124% и соотношении ЛГ/ФСГ > 2, было выявлено, что концентрация в-эн-дорфина в 2,5 раза превышает таковую у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Корреляция между уровнем Р-эндорфи-на в плазме периферической крови и массой тела позволила предположить, что возрастание уровня эндогенных опиоидов сопряжено с повышением секреции гонадотропинов, а последние, стимулируя секрецию андрогенов, оказывают влияние на массу тела. Целесообразность выделения отдельной формы с преимущественно центральным генезом СПКЯ подтверждается также обнаружением у части больных с СПКЯ нарушений кальциевого обмена, особенно значимых при наличии эндокраниоза. Помимо рассмотренных факторов в патогенезе СПКЯ определенную роль могут играть изменения концентрации мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в яичниках, что не исключает включения отмеченного исследователями повышения экспрессии рецепторов гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в механизм развития гиперстимуляции яичников при воздействии гормональными препаратами. Соответствующие исследования ткани яичников были осуществлены у 7 больных с ПКЯ, у 6 женщин с регулярным циклом в поздней фолликулиновой фазе цикла и у 6 — в средней лютеи-новой. Концентрация рецепторов ЛГ в яичниках при регулярном менструальном цикле оказалась низкой в фолликулиновой фазе (1,73 ± 0,14 фмоль/мг белка) и возрастала в 3 раза к середине лютеи-новой фазы. В ПКЯ она была выше и приближалась к показателям середины лютеиновой фазы у женщин с регулярным циклом. Концентрация рецепторов ФСГ в ПКЯ также оказалась высокой и соответствовала показателям середины лютеиновой фазы у здоровых женщин. По содержанию рецепторов ПРЛ различий между нормой и заболеванием не выявлено. Указанные изменения рецепторного статуса имели место на фоне повышения уровня ЛГ, тестостерона и соотношения Э1/Э2 в плазме периферической крови при нормальном уровне ФСГ. В патогенезе патологического процесса ряд авторов не исключают возможную роль зависимых от ФСГ аутокринно-паракринных факторов. Применительно к гормону роста при ожирении вообще, 403 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости независимо от наличия или отсутствия ПКЯ, имеет место низкая амплитуда и беспорядочный выброс его. Что же касается гиперсекреции ЛГ и инсулина, то эти факторы играют, по-видимому, вторичную роль в развитии заболевания путем усиления предсущество-вавших нарушений. И поскольку в этих условиях, в противовес ЛГ, секреция ФСГ находится под длительным контролем отрицательной обратной связи, гиперандрогения является первостепенным клиническим проявлением нарушения стероидогенеза в ПКЯ. С другой стороны, высказывается также предположение и о том, что ановуляция при ПКЯ может быть следствием продукции множественными мелкими фолликулами избытка эстрогенов и ин-гибина, что тормозит секреторную динамику ФСГ, необходимую для селекции доминантного фолликула. Подтверждением этого феномена могут служить приводимые в литературе сведения о том, что при сопоставлении концентраций ингибина А, ингибина В и активина А в фолликулярной жидкости (при диаметре фолликулов в пределах 4—7 мм) у женщин с регулярным циклом и с ПКЯ различий в концентрациях активина А выявлено не было. Исследования показали, что в физиологическом отношении ингибин В особенно значим в менструальном цикле в течение фазы роста и созревания фолликула. При каждом из изученных состояний содержание ингибина В приблизительно в 10 раз превышало содержание активина А и в 100 раз — ингибина А. Таким образом было показано, что повышенный уровень ингибина в фолликулярной жидкости в развитии ПКЯ важного значения не имеет. Современный этап в изучении патофизиологии СПКЯ характеризуется уделением особого внимания метаболическим нарушениям и, соответственно, попыткам изучения опосредованных воздействий на развитие патологического процесса в организме женщины. Нередкое обнаружение у данного контингента гинекологических больных ожирения, гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и повышенного риска заболеваний сердечно-сосудистой системы аналогично проявлениям метаболического синдрома или синдрома X. При СПКЯ около 50 % женщин страдают избыточной массой тела или ожирением и большинство имеют абдоминальный фенотип. Ожирение может играть патогенетическую роль в развитии синдрома, особенно у предрасположенных пациенток. При абдоминальном фенотипе ожирение способствует развитию инсулиновой 404 4.2. Синдром поликистозных яичников резистентности и сочетанной гиперинсулинемии у женщин с ПКЯ и тем самым избыточному синтезу андрогенов в ткани яичников. Таким образом, связанная с ожирением гиперинсулинемия может играть ключевую роль в проявлении гиперандрогении у данного контингента женщин. В то же время дополнительными факторами, благодаря которым ожирение способствует проявлению гиперандрогении при СПКЯ, могут служить повышенный уровень эстрогенов, повышенная активность опиоидной и гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой систем, снижение синтеза ТЭСГ и, возможно, избыточное потребление жиров. Независимо от вовлеченного в патофизиологию заболевания патогенетического механизма больные с СПКЯ и ожирением страдают более выраженной гиперандрогенией и сочетанными клиническими проявлениями (такими, как гирсу-тизм, нарушения менструального цикла и ановуляция), особенно при абдоминальном фенотипе. Установлено также, что потеря массы тела приводит к положительным результатам в отношении гормонального профиля, обмена веществ и клинических симптомов заболевания. Все это подчеркивает роль ожирения в патофизиологии СПКЯ [136]. Больные с СПКЯ страдают повышенным риском нарушений толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2-го типа в любом возрасте и при любой массе тела, что не связано с расовой и этнической принадлежностью. Проспективному исследованию в данном направлении были подвергнуты 254 женщины с СПКЯ в 2 городских центрах (с этнически однородной и разнородной популяциями) и 80 женщин контрольной группы с соответствующими необходимыми для сравнения характеристиками. Тест с нагрузкой 75 г глюкозы натощак был проведен после 3-дневной диеты (300 г углеводов) с взятием проб до и спустя 2 ч после нагрузки. Согласно критериям ВОЗ, диабет был установлен в 7,5 % наблюдений, а толерантность к глюкозе оказалась нарушенной в 31,1% случаев. Между тем частота подобных нарушений оказалась существенно ниже при отсутствии у обследуемых ожирения (МРИ < 27 кг/м2) — 1,5 и 10,3 % соответственно, хотя и в этой группе частота указанных нарушений при СПКЯ оказалась выше, чем у здоровых женщин (р < 0,01) [161]. Как известно, развитие инсулиновой резистентности происходит постепенно, в первую очередь в мышечной ткани и в печени, и только по мере накопления большого количества жира в адипоци- 405 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости тах и увеличения их размеров появляется инсулинорезистентность (ИР) жировой ткани. В большинстве литературных источников, посвященных изучению метаболических нарушений при СПКЯ, отмечается, что среди данного контингента ожирением страдает, как указывалось выше, каждая 2-я женщина и столь же часто встречаются повышение секреции инсулина и снижение потребления глюкозы под влиянием стимуляции инсулином, причем ожирение характеризуется преимущественно абдоминальным расположением жира. Вместе с тем наблюдаются и определенные этнические различия. Так, среди жительниц Европы с ПКЯ ожирением страдает каждая 2-я женщина, в США — значительная часть, тогда как в странах Азии большинство женщин имеют при этом заболевании нормальную массу тела. В прогностическом же отношении относительно перспектив восстановления фертильности более благоприятен центральный тип ожирения. Рассмотренные данные диктуют необходимость осуществления метаболического скрининга у данного контингента гинекологических больных как для улучшения качества их жизни, так и для предотвращения отдаленных последствий этих нарушений [105]. Попытка установления роли лептина в развитии СПКЯ в сравнении с уровнем содержания его в сыворотке периферической крови здоровых женщин прямой связи с патогенезом заболевания не выявила, но показала, вместе с тем, зависимость его от массы тела, особенно значимую при андроидном типе ожирения [28]. Понимание механизмов развития ИР играет важную роль для разработки диагностических и лечебных мероприятий при СПКЯ. Инсулин стимулирует активность фермента 11в-оксистероидредук-тазы-1, который увеличивает превращение кортизона в кортизол и, в свою очередь, оказывает местное воздействие на жировую ткань, стимулируя дифференцировку стромальных клеток в адипоциты и внутриклеточное накопление липидов, а также способствует перераспределению жировой ткани по андроидному типу. Таким образом, нарушения липидного обмена развиваются вторично по отношению к ИР. В норме инсулин, соединяясь со своим рецептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани, стимулирует захват глюкозы и аминокислот, синтез белка, жирных кислот, гликогена и ДНК, транспорт ионов и подавляет липолиз, глюконе-огенез и апоптоз. Проявлению генетической предрасположенности к ИР способствуют такие факторы внешней среды, как избыточное 406 4.2. Синдром поликистозных яичников калорийное питание и низкая физическая активность, причем эти факторы и сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и ИР. Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике мето дом оценки ИР является измерение концентрации инсулина плазмы крови натощак. В этих условиях выявление гиперинсулинемии при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и явля ется предвестником развития сахарного диабета 2-го типа [92]. Причины резистентности к инсулину при СПКЯ обусловлены нарушениями со стороны метаболических процессов, следующими за связыванием инсулина с рецепторами на поверхности клеток преимущественно в мышечной и жировой тканях. Этот процесс сопровождается повышением секреции инсулина в поджелудочной железе для поддержания нормального уровня глюкозы. Как известно, инсулиновый рецептор на мембране клетки относится к семейству протеин-тирозинкиназных рецепторов, которое включает одновременно и рецепторы ряда факторов роста — ИПФР-1, фибробластный, эпидермальный (ЭФР) и др. Процесс связывания индуцирует, по-видимому через конформационные изменения, аутофосфорилирование инсулинового рецептора с образованием специфических тирозиновых остатков и последующей активацией их внутренней киназной активности. В результате перечисленных каскадных механизмов запускается процесс инсулин-медиирован-ного транспорта глюкозы. Инсулин оказывает влияние на яичники опосредованно через рецепторы пептидов. ИПФР-1 продуцируется клетками гранулезы яичников и регулирует синтез андрогенов тека-клетками, способствуя тем самым стимуляции клеточного митоза. Указанные механизмы свидетельствуют о прямом стимулирующем действии ИПФР на биосинтез андрогенов и способствуют повышению чувствительности яичников к стимулирующему действию ЛГ. Таким образом, причинами ИР, обнаруживаемой при СПКЯ, являются нарушения процесса фосфорилирования инсулинового рецептора и связь ее с избыточным серинфосфорилированием рецептора инсулина. Инсулин же, воздействуя через собственные и рецепторы ИПФР-1, усиливает стероидогенез в яичниках и высвобождение ЛГ гипофизом. Влияние секреции инсулина и ожирения на эндокринно-ме-таболические проявления при СПКЯ было изучено у 110 женщин путем проведения теста с ГнРГ, с глюкозой и определения базально- 407 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости го уровня биохимических и гормональных параметров. Пациентки были выделены в 4 группы соответственно наличию или отсутствию ожирения и гиперинсулинемии. В результате исследования было установлено существенное влияние гиперинсулинемии на особенности реакций на стимуляцию гонадолиберином ЛГ и независимое и/или синергетическое дополнительное влияние ожирения и гиперинсулинемии на повышение индекса свободных фракций андро-генов. Одновременно с этим при ожирении и гиперинсулинемии обнаружено снижение уровня содержания ТЭСГ в сыворотке периферической крови [118]. Выявление связи между уровнем инсулина и андрогенов при СПКЯ привлекает внимание к возможной причинно-следственной связи между этими двумя факторами и тем самым к представлениям о мультифакториальном генезе СПКЯ в случае выявления метаболических нарушений, свидетельствующих одновременно о нарушениях со стороны генов, регулирующих непосредственно или косвенно и стероидогенез, и секрецию инсулина [145]. Установлены и этнические различия в частоте ИР в отдельных популяциях. В целом к числу основополагающих факторов роли инсулина в патогенезе СПКЯ могут быть отнесены следующие [15]: рецепторы для инсулина и структурно связанных ИПФР-1 идентифицированы в тканях яичника человека; инсулин стимулирует продукцию андрогенов в культивированных клетках стромы яичника и тека-клетками как у здоровых женщин, так и у женщин с гиперандрогенией; гиперинсулинемия встречается при некоторых формах вторичной ИР, в основе которых лежит мутация гена инсулино-вого рецептора; развитие гиперинсулинемии связано со снижением уровня ТЭСГ независимо от наличия ожирения, что способствует повышенной биодоступности тестостерона; у части больных с СПКЯ кратковременное подавление уровня сывороточного инсулина может обусловливать снижение уровня андрогенов в сыворотке крови. Попытки изучения ИР в изолированных адипоцитах и культуре фибробластов в норме и при ПКЯ показали, что при ПКЯ фибро-бласты имеют неизмененную чувствительность к инсулину. Роль ИР в патогенезе метаболических нарушений при болезни поликистозных яичников привлекает к себе особое внимание в 408 4.2. Синдром поликистозных яичников связи с тем, что ИПФР-1 и ИПФР-2 играют определенную роль в развитии фолликулов, функции желтого тела и процессе стероидо-генеза в яичнике. Установлено, что ИПФР связывается в организме со специфическим белком, являющимся фактически ауто- или па-ракринным регулятором биологического его эффекта и представляющим собой простую цепь полипептидов. В клетках тека-ткани яичника человека вырабатываются и ИПФР-1 и ИПФР-2, а в гра-нулезе — только ИПФР-2. Степень инсулиновой недостаточности при СПКЯ коррелирует со степенью выраженности клинического и метаболического фенотипа, причем ИР в большей степени патогномонична для женщин с ановуляцией, гиперандрогеней и характерными морфологическими изменениями в яичниках, тогда как у лиц с овуляторным циклом она обычно отсутствует [156, 161]. При рассмотрении ряда возможных патофизиологических механизмов развития СПКЯ у женщин с нормальной и избыточной массой тела [148] ими могут служить наличие резистентности к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия. Последняя, с одной стороны, способствует повышению в яичнике концентрации рецепторов ИПФР-1, а с другой — снижению уровня ИПФР-1 связывающего глобулина. Повышенная экспрессия рецепторов ИПФР-1 усиливает влияние ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и тем самым активацию синтеза андрогенов. В то же время у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела усиление андрогенных влияний в результате прямого воздействия ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и опосредованного на клетки гранулезы осуществляется паракринным путем. В соответствии со сформулированной в этом направлении гипотезой, нарушение процессов роста и развития фолликулов с накоплением в яичнике антральных фолликулов возникает при СПКЯ из-за снижения реакции на ФСГ вследствие тормозящего влияния связывающих ИПФР белков. Согласно данным литературы, общий уровень содержания этого белка у женщин с нормальными яичниками и ПКЯ не различается, тогда как у женщин с ПКЯ и гиперин-сулинемией отмечено его снижение, что приводит к возрастанию уровня ИПФР-1 в сыворотке крови. Описанные нарушения могут способствовать избыточной продукции андрогенов в тека-ткани. Таким образом, нарушение процесса образования ИПФР и связывания его с белками сыворотки крови является одним из факторов, поддерживающих нарушение процесса созревания фолликулов и 409 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости состояние ановуляции в клинико-патогенетической характеристике спкя. К числу других возможных путей развития СПКЯ можно отнести обнаружение связи между нарушениями функции яичников при этом заболевании и ЭФР. Так, в частности, в рамках сравнительного контролируемого исследования особенностей локализации и экспрессии ЭФР в ткани гранулезы, полученной при аспирации под контролем УЗИ, было установлено, что клетки гранулезы содержат существенно большее количество рецепторов ЭФР в ПКЯ в сравнении с нормальным яичником, но концентрация их не коррелирует с уровнями содержания ЛГ, ФСГ, прогестерона и Э2. Гиперэкспрессия некоторых факторов роста в ПКЯ, в том числе и ЭФР, дает основание для гипотезы о вовлечении их в блокаду процессов апоптоза и атрезии, что способствует накоплению значительного количества малых антральных фолликулов [ 114]. На этом фоне снижение ФСГ-стимуляции и усиление андрогенных влияний включаются, по-видимому, в число патогенетических факторов, которые тормозят развитие фолликулов на стадии предовуляции. В патофизиологии СПКЯ определенную роль играет и апоп-тоз. По данным обследования 63 пациенток с СПКЯ в возрасте 27,3 ± 1,5 лет с нормальной и избыточной массой тела и различной степенью толерантности к глюкозе установлено существенное возрастание содержания в сыворотке периферической крови растворимого Fas-антигена — ингибитора апоптоза (sFas) — в сравнении с практически здоровыми женщинами. Максимальные значения этого показателя отмечены у больных с ожирением, а также при наличии ИР независимо от массы тела [59]. Судя по полученным данным, повышенная экспрессия ингибитора апоптоза может служить одним из факторов, способствующих персистенции атретичных фолликулов и активации пролиферативных процессов в тека-клетках и строме ПКЯ, а также, по-видимому, развитию гиперпластических изменений в эндометрии [146]. Представления о наследственной природе СПКЯ возникли на основании систематического обследования отдельных когорт пациенток с этой патологией — в различных этнических группах, у близнецов, в семьях пробандов, которые показали, что заболевание передается в основном по аутосомно-доминантному типу наследования. Вместе с тем гетерогенность синдрома с многообразием эндокринных и метаболических нарушений не может быть объяс- 410 4.2. Синдром поликистозных яичников нена нарушениями какого-то одного гена и, очевидно, связана со специфической мутацией генов, приводящей к нарушениям и синтеза андрогенов, и секреции инсулина, и их активности. В генезе СПКЯ наряду с наследственной его природой, как уже указывалось, важную роль играют внешние факторы риска. Воздействие последних может реализовываться и в пре-, и в постнатальном периоде развития, способствуя превращению «немых» ПКЯ в клиничедки манифестирующий синдром [121]. Полиморфизм клинических и биохимических проявлений при СПКЯ неизменно привлекает внимание исследователей к генеалогическим и генетическим аспектам его патогенеза, так как семейный кластерный анализ отчетливо свидетельствует о наличии генетического компонента в патофизиологии системных изменений при его развитии [197]. В литературе описаны случаи выявления ПКЯ у однояйцовых близнецов, родных сестер и матерей пробан-дов. В наших наблюдениях указания на наличие СПКЯ имели место в анамнезе 4 родных и двоюродных сестер 121 пробанда. Наряду с этим в семьях пробандов с СПКЯ и гирсутизмом у мужчин отмечено появление раннего (до 30 лет) облысения, а у женщин — развитие ПКЯ, которые наследуются по мужской линии. Таким образом, разнообразные фенотипические проявления СПКЯ, которые могут наследоваться как по женской, так и по мужской линии, определяют гетерогенность клинических его признаков. Подтверждением этого предположения могут служить результаты клинико-генеалогического обследования 76 семей, родословные в которых были отягощены нарушениями репродуктивной функции и эндокринопатиями [26]. Семейные формы СПКЯ были выявлены в 15% случаев, различные нарушения менструального цикла— в 12%, частота бесплодия составила 8%, самопроизвольных абортов — 9 %, сердечно-сосудистых заболеваний — 31 %, злокачественных опухолей — 22 %, сахарного диабета — 21 %. Отмеченная в этом исследовании высокая частота разнообразных генотипических проявлений явилась дополнительным свидетельством наследственной природы заболевания. Наследование СПКЯ по аутосомно-доминантному типу было подтверждено в другом исследовании при скрининге ближайших родственников в 29 семьях пробандов с СПКЯ и в 10 семьях практически здоровых женщин-волонтеров. Для уточнения диагноза у женщин учитывались клинические, ультразвуковые и биохимиче- 411 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости ские параметры, у мужчин проводилась идентификация, в том числе и по фотографиям, раннего (в возрасте менее 30 лет) облысения. В этих семьях пораженными ПКЯ оказались 15 (49 из 29 матерей, 35 (66%) из 53 сестер, а ранним облысением страдали 6 (21%) из 28 отцов и 4 (22 из 18 братьев. На основании полученных данных было сделано заключение о том, что риск проявления данной патологии имеют около 2/3 ближайших родственниц пробандов и каждый 4—5-й родственник мужского пола [140]. Таким образом, результаты клинико-генеалогических исследований в семьях пробандов свидетельствуют о наследственной природе СПКЯ. Вместе с тем результаты различных исследований, посвященных поиску генетических маркеров заболевания, довольно противоречивы. В связи с гетерогенностью последнего это связано с некоторой противоречивостью суждений относительно типа наследования — аутосомно-доминантного или мультифакториального, обусловленного переплетением в патофизиологии СПКЯ ряда различных системных изменений. В числе генов-кандидатов, участвующих в развитии СПКЯ, рассматривались следующие гены: 17а-ги-дроксилазы (CYP17), CYP11A (участвующего в синтезе холестерола и определяющего уровень тестостерона в плазме периферической крови), инсулина (INS), фоллистатина, ароматазы (СУР 19) и гены, расположенные в коротком плече 11-й хромосомы (11р15.5), с которыми связано развитие ожирения центрального генеза. К числу предпринимавшихся в этом направлении исследований относились попытки выявления минисателлитных маркеров гена инсулина (INS VNTR), с которыми связано развитие нескольких фенотипов, включая СПКЯ, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, массу тела плода при рождении. Значимых различий в генотипе INS VNTR, фенотипе и частоте обнаружения аллелей, влиянии его полиморфизма на секрецию и действие инсулина и другие параметры при СПКЯ и контроле (в исследовании, осуществленном в чешской популяции) обнаружено не было [206]. Вместе с тем появились указания относительно информативности микросателлитных участков региона инсулина.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Синдром поликистозных яичников» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
и др. Кроме того, у каждой 4—5-й больной были выявлены признаки полового инфантилизма (гипоплазия матки, расположение внутренних половых органов высоко в полости большого таза над входом в малый таз, отсутствие угла между шейкой и телом матки и пр.). 