ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ
Стоявший когда-то перед врачами вопрос, лечить или не лечить женщину в период беременности, теперь рассматривается в иной плоскости - каким должно быть это лечение. Раньше его проводили и не думали о плоде, полагая, что ему повредить нельзя: природа позаботилась о его безопасности. По этой же причине не было ограничений в использовании методов исследования у беременных. Ситуация изменилась после "талидамидовой катастрофы" в 1961 г. Тогда впервые заговорили о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америке "эпидемией" врожденных пороков нижних конечностей у ребенка, если женщина принимала в ранние сроки беременности снотворный препарат талидамид. Многие врачи после этого перестали лечить беременных медикаментозными средствами. Минуло 35 лет, но этот страх окончательно не прошел. Он поддерживается отсутствием четких представлений о влиянии того или иного препарата на организм плода. Поэтому сейчас вопрос звучит иначе: чем можно лечить беременную? За 35 лет химиками, фармакологами, клиницистами проделана огромная работа. Появилась возможность лечить не вслепую, а четко осознавая достоинства и опасности применяемых средств. Выяснялось влияние химиопрепаратов не только на развитие плода, но и на течение гестационного процесса у женщины, на тономоторную функцию матки. Оказалось, что ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, ибупрофен, напросин) способствуют перенашиванию беременности. Ампициллин, угнетая биосинтез эстриола, может усугублять угрозу прерывания беременности; он не показан при угрозе выкидыша. Линкомицин, тормозя процесс передачи импульсов с нерва на мышцу, способствует миорелакса- ции и тем самым пролонгированию беременности, его не рекомендуется применять в конце беременности. Но основной проблемой при любых лечебных мероприятиях во время беременности является их побочное действие на плод. Это в полной мере относится к медикаментозным средствам. В данной главе использованы материалы из работ Х.П.Кьюмерле, К.Брендел (1987), Ю.Б.Белоусова и соавт. (1989, 1993), А.П.Кирющен-кова, М.Л.Тарховского (1990), Б.А.Гуртового и соавт. (1996) и др. Фармакокинетика лекарственных веществ у беременных имеет свои особенности: всасывание, распределение в органах и тканях, выделение медикаментов изменяются в соответствии с физиологическими условиями беременности. В это время уменьшается адсорбция лекарств из желудочно-кишечного тракта. Гормональные влияния (прогестерон и другие гормоны) и механические воздействия (сдавление увеличенной маткой) снижают подвижность кишечника, способствуют его релаксации, замедлению продвижения пищи и большей продолжительности разрушительного воздействия пищеварительных соков на лекарственные вещества. Увеличение объема жидкости тела приводит к повышению объема распределения препарата и тем самым влияет на другие фармакокинетические параметры (уменьшение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличение выделения почками). Повышение объема распределения лекарственных веществ обусловливает необходимость увеличения дозы препарата. У беременных происходит более интенсивное разрушение медикаментов в печени. Это связано с большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной, не связанной с протеинами фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается. Существенно влияет на фармакокинетику лекарственных веществ во время беременности уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство препаратов связывается белками крови, причем степень связывания очень варьирует: от нескольких процентов до почти полного связывания. Снижение в III триместре беременности концентрации альбуминов в крови на 1 г на 100 мл плазмы ведет к падению давления плазмы на 20% и, следовательно, к ослаблению ее белковосвязывающей способности. Степень связывания в значительной мере определяет циркуляцию вещества в организме - уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выделения из организма. Биологической активностью и способностью к диффузии обладает лишь несвязанная с протеи- нами фракция препарата. Чем больше препарата находится в связанном состоянии, тем менее он активен. Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беременных приводит к меньшему связыванию лекарственных веществ, в результате чего создается более низкий уровень их в крови и они быстрее выводятся из организма. Большинство медикаментов элиминируется из организма почками. Во время беременности их выделительная функция повышается за счет клубочковой фильтрации (по нашим данным, на 35% в I триместре). Возрастание диффузии свободной фракции лекарства в почечную ткань ускоряет его выведение. Эта закономерность нарушается вследствие снижения суммарной функции почек при ряде их заболеваний. О функции почек судят по относительной плотности мочи. При плотности 1018-1020 можно назначить обычные дозы лекарств, при ги-постенурии их уменьшают в 2-4 раза во избежание кумуляции или побочных реакций. Уменьшать дозу препаратов, а также увеличивать интервалы между их введением следует при клиренсе креатинина ниже 60-50 мл/мин. (особенно если он ниже 30 мл/мин.). Важное влияние на содержание лекарственных веществ в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Данный фактор не играет заметной роли на ранних стадиях беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препарата ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит все возрастающее количество препарата, и это влияет на содержание медикамента в организме матери. Таким образом, физиологические изменения, развивающиеся у беременных (особенно в III триместре), в большинстве случаев способствуют уменьшению концентрации лекарственных веществ в крови и органах по сравнению с таковой у небеременных. Наиболее важен вопрос о влиянии фармакотерапии на плод. Лекарственные препараты переносятся от матери к плоду трансплацен-тарно: диаплацентарно (с кровью по сосудам пуповины) и парапла-центарно (путем заглатывания плодом околоплодных вод, в которые лекарства попали при мочеиспускании плода). Переход лекарственных веществ от матери через плаценту осуществляется путем простой диффузии вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода. Меньшее значение имеют активный транспорт препарата с помощью энзимов плаценты (таким образом проникают через плаценту аминокислоты, водорастворимые витамины и иммуноглобулины) и пиноцитоз. Проницаемость плаценты возрастает до 32-35-й недели беременности в связи с истончением плаценты, увеличением количества ворсин и площади обмена. Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Тканевой слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, уменьшается от 25 мкм в ранние сроки беременности до 2 мкм в конце ее, что приводит к увеличению проницаемости плаценты для лекарственных веществ. Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой - менее 1000 Д, (а таких большинство), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрессовые состояния). В течение беременности проходимость плаценты для разных препаратов различна. Кровоток через плаценту влияет на скорость перехода лекарств от матери к плоду. К концу беременности происходит снижение кровотока в матке. При экстрагенитальной патологии (например, сахарном диабете, гипертензии) и гестозе его скорость падает. В результате ограничивается поступление к плоду лекарств от матери, и в то же время уменьшается обратный отток лекарств, уже попавших в организм плода. Введение женщине средств, стимулируюших маточно-плацентарное кровообращение (глюкоза, трентал, сигетин) способствует более интенсивному переходу к плоду лекрственных веществ. Играет также роль интенсивность материнского кровотока. Во время беременности кровоток в матке значительно возрастает. Общая площадь поперечного сечения спиральных артерий увеличивается в 30 раз. Перфузионное давление, обеспечивающее обмен в межворсинчатом пространстве, с увеличением срока беременности повышается, что способствует лучшему трансплацентарному переходу лекарственных веществ, особенно к концу беременности. Большое значение имеет степень связывания препарата с белками крови, так как диффундирует только свободная, не связанная его часть. Оксациллин связан с белками крови на 80-90% и плохо проходит через плаценту. А тетрациклин связывается альбуминами крови на 25% и поэтому в значительно большей мере проникает к плоду (как барбитураты, анальгетики). Связывание ряда лекарственных веществ белками плазмы ниже у плода и новорожденного, чем у взрослых. Транспортными белками у плода являются не только сывороточный альбумин, но и α1-фетопротеин. Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает несколько эффектов. 1. Эмбриолетальный эффект. Тератогенный эффект (возникают аномалии развития плода - анатомические пороки развития, поздние нарушения поведенческих реакций, метаболических процессов и общего развития ребенка). Эмбрио- и фетотоксический эффекты (морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода). Частота врожденных пороков развития в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследствененными причинами, в 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды. В 65% причина пороков неизвестна, полагают, что в значительной мере они могут быть связаны с влиянием лекарств, принимаемых беременными. Времени назначения лекарственного препарата (сроку беременности) принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода. Еще до оплодотворения лекарства могут влиять на сперматоге нез и овогенез, вызывая гаметопатии. От зачатия до 13 недель продолжается период эмбриогенеза. Су ществуют критические периоды эмбриогенеза, наиболее существенный признак которых - высокая чувствительность клеток зародыша к дей ствию внешней среды, в том числе и к действию лекарственных средств. В первые 2 недели после зачатия лекарственные вещества, обладающие повреждающими свойствами, действуют на все клетки зародыша, что может оказывать эмбриолетальный эффект. Все неправильно развивающиеся оплодотворенные яйцеклетки подвергаются самопроизвольному аборту. В начальные 1-2 недели беременности, когда происходит зачатие, оплодотворение, нидация плодного яйца, т.е в предимплантационный период, действует закон "все или ничего": или гибель зародыша, или высокие регенераторные способности бласто-меров эмбриона спасают его от действия повреждающих факторов. С 3 до 6 недели развития происходит интенсивный органогенез, и в это время эмбрион особенно чувствителен к повреждающему действию лекарств. Таким образом, до 13 нед. беременности прием их вызывает тератогенез, уродства. После того, как органогенез завершен, появление пороков развития становится невозможным, но еще может происходить замедление роста. Исключением являются головной мозг, половые органы и рост тела, которые развиваются и растут до 20 лет. В таблице 54 указаны сроки беременности, в которые формируются те или иные органы. 3. С 14 нед. до конца беременности продолжается период фетоге- неза. В это время развиваются основные органы плода. Лекарства приводят к повреждению их функции, но не вызывают уродств. Таблица 54 Сроки формирования органов и систем плода
Орган или система Срок формирования Сердце 17 — 38 день Легкие 3 неделя Бронхи 5 — 8 неделя Желудочно-кишечный тракт 3 неделя Желудок 3 неделя Поджелудочная железа Очень медленное развитие в онтогенезе Печень 3 неделя Кишечник 3 неделя Почки 5 неделя Надпочечники 5 — 6 неделя Тройные гормоны 6 — 22 неделя Соматотропный гормон 6 — 9 неделя Гонадотропный гормон 8 неделя Адренокортикотропный гормон 9 — 10 неделя Лютеинизируюший гормон 14 — 22 неделя Щитовидная железа 4 месяц Иммунная система 4 — 8 неделя Тимус, носоглоточные миндалины 12 недель Аппендикс 22 неделя Анализаторы 6 недель — 6 месяцев Слуховой 8 недель — 6 месяцев Вестибулярный 6 недель — 4 месяца Обонятельный 8 недель Центральная нервная система 18 день Кожа 25 — 35 день Половые органы 36 — 130 день В перинатальном периоде лекарства также могут неблагоприят но влиять на плод. Период грудного вскармливания характеризуется отрицатель ным воздействием некоторых лекарств на новорожденного, причем влияние на плод и на грудного ребенка неодинаково. Если необходи мо лечение таким препаратом, рекомендуется временно прервать кор мление ребенка, а для поддержания лактации сцеживать молоко. В отличие от взрослого организма, у которого токсичность лекарства лимитирована пороговой дозой, некоторые лекарственные препараты для плода являются беспороговыми, т.е. их повреждающее действие проявляется даже при самых минимальных дозах. Мерой предупреждения токсического воздействия лекарств на плод служит принцип их применения у беременных в диапозоне от минимальных до средних терапевтических доз. Плод реагирует на введенный беременной препарат, даже если он не проходит через плаценту. Опосредованное влияние определяется функциональными сдвигами в организмеме беременной. Так, при лечении ганглиоблокаторами может развиться гипоксия плода. Это обусловлено возникающим под влиянием ганглиоблокаторов резким падением уровня артериального давления в организме беременной, снижением маточно-плацентарного кровотока, вследствие чего у плода могут возникнуть явления острой кислородной недостаточности. Чувствительность организма беременной к лекарствам постоянна, плода - значительно изменяется по мере развития беременности. Поэтому особого внимания требует лечение в I триместре и во время родов. При медикаментозном лечении беременных рекомендуется учитывать ряд положений. 1) "Плацентарный барьер" далеко не полностью защищает плод от влияния токсических веществ, поступающих в организм. Препараты с молекулярной массой < 1000 Д легко проникают через плаценту, а большинство лекарств имеют молекулярную массу < 600 Д (обычно от 250 до 500 Д). 2) Быстро растущие органы плода уязвимы для токсических воздействий из-за активного деления клеток. Ткани растут быстрее всего во время образования органов. После окончания периода эмбриогенеза можно не опасаться того, что возникнет порок развития. Поскольку срок окончательного завершения органогенеза нельзя предсказать абсолютно точно, рекомендуется назначать лекарства только после 4 месяца беременности. Степень поражения органа зависит от дозы препарата. Харак тер возникших пороков определяется тем, в какой период развития эмбриона или плода введен препарат. Различные лекарства, воздей ствуя в один и тот же срок беременности, вызывают одинаковые по вреждения эмбриона или плода. Многие врожденные аномалии становятся явными только в бо лее поздние периоды жизни. Крупные пороки развития, наблюдаемые во время рождения, являются лишь верхушкой "айсберга" общего числа врожденных аномалий. Экскреция лекарств из крови плода соответствует их экскре ции из кровообращения матери. В момент рождения возможность обезвреживания лекарств в плаценте исчезает. Печень младенца в это время недостаточно зрелая, чтобы элиминировать лекарства, детоксикационные ферменты у него еще не полностью развиты. Процессы разложения лекарств фермента ми печени и их элиминация начинаются в организме ребенка через 50 дней после родов. Следовательно, лекарства, введенные в родах, оказывают длительное воздействие на новорожденного. Не существует соответствия между концентрацией препарата в крови матери и ее грудном молоке. Например, в молоке обнаружива ются лишь следы барбитуратов, в то время как концентрация эритро мицина в 20 раз больше, чем в крови. Осторожность больше всего необходима при высоких дозах и длительном лечении, причем продолжительное лечение даже малыми дозами опаснее приема высоких доз в течение короткого времени. Ре комендуется отказаться от использования высокоактивных препаратов. Беременным не нужно назначать никаких лекарственных препа ратов (особенно в период от 3 до 10 недели беременности), за исклю чением случаев, когда без этого нельзя обойтись. 10) При необходимости проведения лекарственной терапии следу ет использовать такие препараты, которые широко применялись у бе ременных в течение многих лет, предпочтя их более новым средствам. Американцы в 1979 г. распределили лекарственные вещества на 5 групп по степени их эмбриотоксичности, тератогенности и другим неблагоприятным последствиям для плода (таблица 55). Только средства категории "А" могут быть названы абсолютно безвредными для плода. Прием остальных групп лекарств несет в себе риск повреждения плода. Категории "D" и "X" безусловно тератогенны. В нашей стране подобная градация лекарственных средств не используется, что затрудняет применение препаратов во время беременности. Медикаменты, которые можно было бы отнести к категории "А", практически отсутствуют. К категории "В" относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые растения и лекарства из них, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин), гипотензивные средства (ацебуталол, метилдофа, пиндолол) и др. К категории "С" относятся фенотиазин, имодиум, слабительные, увеличивающие объем содержимого кишечника, сернокислая магнезия в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, холестирамин, салициллаты, трихопол, диуретики Таблица 55 Категории лекарственных средств для использования во время беременности
Категория Определение А Контролируемые исследования показали отсутствие риска для плода. Адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали риск для плода В Отсутствуют доказательства риска для плода человека. В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было недостаточным С Риск для плода не может быть исключен. Результаты исследований на людях недостаточны для точного заключения, а в исследованиях на животных выявлен риск для плода. Или необходимо продолжить исследования на животных, чтобы вынести точное заключение об отсутствии риска. Тем не менее, ожидаемая польза от приема препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск D Убедительные доказательства риска. Данные, полученные в одном исследовании у беременных, или сводные клинические результаты показывают наличие риска для плода. Однако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода. X Применение у беременных не может быть оправданным. Исследования, полученные в одной работе, или сводные результаты показали наличие риска для плода, превышающего возможную пользу для матери. "петлевые" и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные препараты, такие как атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, ис-радипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, нитропруссид натрия, празозин, резерпин, фентоламин, антибиотики (все пенициллины, це-фалоспорины, макролиды), метронидазол, нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин и др.). Категория "D" включает такие гипотензивные препараты, как суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетра-циклины, левомицетин (хлорамфеникол), триметаприм, ванкомицин, хи-нолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты иода, тиреоидин, диазе-пам, азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиазидовые диуретики и др. К категории "X" относятся средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота и др. Наличие пяти категорий свидетельствует о том, что нельзя однозначно сказать, можно употреблять данный препарат у беременных или нет. Данные литературы очень противоречивы. Это связано с недостаточным объемом исследований на экспериментальных животных или у человека; с недостаточным (в годах) временем наблюдения за детьми, матери которых принимали изучаемый препарат; с трудностями вычленения роли какого-то одного препарата в появлении осложнений, поскольку больные всегда получают несколько, а нередко много различных средств. В литературе имеются следующие сведения о влиянии медикаментозных средств на плод. Антигипертензивные препараты. Это средства из разных групп. Миотропные препараты (спазмолитики) - папаверин, дибазол, сернокислая магнезия, эуфиллин - безвредны. Только сернокислая магнезия, если ее вводят в больших дозах, может накапливаться в организме плода, вызывая угнетение ЦНС. Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин) не оказывают вредного влияния на плод, хотя могут быть причиной ортос-татического коллапса у женщины. Производные α-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (клофел-лин, гемитон, катапрессан) - одни из лучших гипотензивных средств для беременных. Это препараты выбора, хотя описаны побочные эффекты, возникающие у новорожденных: сонливость, депрессивные состояния из-за снижения уровня серотонина в мозге плода и даже развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени плода при длительном приеме препаратов. Однако такие осложнения редки. Препараты раувольфии (резерпин, раунатин, серпина и др.) вызывают истощение депо катехоламинов в мозге матери и плода, что может привести к угнетению ЦНС плода, к сонливости, депрессии новорожденного. Если мать принимала эти препараты в последние недели перед родами, у ребенка возможно набухание слизистых оболочек дыхательных путей, нарушение акта сосания и глотания. Некоторые исследователи считают резерпин противопоказанным беременным. Ганглиоблокаторы (пентамин, диколин, бензогексоний) способны привести к внутриутробному завороту кишок, атонии мочевого пузыря у новорожденных, антенатальной гибели плода, поэтому длительное применение этих препаратов противопоказано. α-адреноблокаторы (прежде всего празозин) с успехом применяются для лечения гипертензии; отчетливых данных о его отрицательном влиянии на плод нет. β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, ацебуталол, пинда-лол) не сразу стали применять у беременных, опасаясь вызвать сокращение миометрия и прерывание беременности. Эти опасения не подтвердились, и эти препараты заняли достойное место среди гипотензивных средств в акушерстве, особенно селективные β-адреноблокаторы, не влияющие на тонус матки. Гипотрофия, задержка внутриутробного развития плода вследствие ухудшения маточно-плацентарного кровотока, ослабление родовой деятельности, брадикардия у плода, угнетение дыхания, гипогликемия, желтуха у новорожденного чрезвычайно редки. Особенно эффективен α- и β-адреноблокатор лабеталол, хотя имеются сообщенияя о задержке роста плода при использовании женщинами этого препарата, о гипотрофии, апноэ при рождении, гипогликемии у новорожденного. Антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (капотен, энап) беременным противопоказаны, поскольку являются тератогена-ми, способствуют мертворождению и ранней постнатальной смертности от почечной недостаточности у новорожденных. Диазоксид (гиперстат) при длительном применении может вызвать задержку натрия и воды у беременных, падение клубочковой фильтрации почек, увеличение уровня мочевой кислоты в плазме крови, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, тромбоцитопению; он тормозит секрецию инсулина у плода и новорожденного, что может привести к длительной гипергликемии. Применение его допустимо при гипертонических кризах у беременных, но не в родах, т.к. он подавляет родовую деятельность. Гидралазин (апрессин) можно применять у беременных, хотя гипотензивный эффект его ненадежен и нередко возникают тахикардия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Есть данные о снижении маточно-плацентарного кровотока. На плод существенно не влияет. Нитропруссид натрия можно назначать при кризах, но не для длительного лечения, поскольку его метаболиты (цианид и тиоционат) токсичны, а при использовании в ранние сроки беременности возможна гибель эмбриона. Нитроглицерин беременным не противопоказан. Он улучшает маточ-но-плацентарный кровоток, не снижая артериального давления у плода. Антагонисты кальция (коринфар, кордафен и др.) с успехом применяются в гестационном периоде, хотя есть данные о развитии пороков сердца при лечении верапамилом в первые 6 месяцев беременности. Верапа-мил не угнетает сокращения матки в отличие от нифедипина, который за счет этого качества предотвращает преждевременные роды. Салуретики, применяемые в качестве гипотензивных средств, мало эффективны во время беременности. Тиазидовые мочегонные проникают через плаценту и могут вызвать тромбоцитопению, гемолиз эритроцитов, гипогликемию, гипонатриемию и гипокалиемию с алкалозом у плода. "Петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) могут использоваться при гипертонических кризах, отеке легких, для курсо- вого лечения они не годятся. Как у матери, так и у плода они могут вызвать снижение ОЦК, гипокалиемию. Урегит, назначенный в I триместре, может повредить орган слуха, а верошпирон, диакарб - способствовать формированию пороков рук. Указанные осложнения скорее казуистика, чем закономерность; мочегонные беременным назначать можно. Для рационального использования антибиотиков во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного их разделяют на 3 группы. Антибиотики 1-й группы во время беременности противопоказаны (оказывают эмбриотоксическое действие): левомицетин, тетрацикли-ны, триметаприм, стрептомицин. Антибиотики 2-й группы во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могут вызвать желтуху), нитрофураны (могут вызвать гемолиз). Препараты этой группы беременным назначают по строгим показаниям: при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. Антибиотики 3-й группы не оказывают эмбриотоксического действия: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин. Их можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных. Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, но возможно аллергическое воздействие. Цефалоспорины I и II поколения также не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием (кефзол, цефалексин, цефалотин, цефуроксим, цефаклор, клафоран), а цефалоспорины III поколения (фортум, цефспан, цефобид, лонгацеф) изучены недостаточно, поэтому во время беременности ими лучше не пользоваться. Аминогликозиды (канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин) не оказывают тератогенного действия. Стрептомицин может вызвать ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко поражают слуховой нерв, нефротоксическое действие проявляется у 2-5% больных. Тем не менее, эти препараты во время беременности лучше не применять. Исключение - тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии альтернативы; в подобной ситуации проводят короткие курсы лечения. Левомицетин у новорожденных может вызвать "грей-синдром": цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвота, нарушения дыхания, гипотермия, острое поражение легких. Летальность в этих случаях достигает 40%. Данный синдром - следствие неспособности печени и почек новорожденного к метаболизму и выведению левомицетина. Тетрациклинам присуще выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм их действия на плод связан с участием в синтезе протеинов, взаимодействии с кальцием и др. катионами, определяющими минерализацию зубов. Действие тетрациклинов на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тет-рациклины не рекомендуется применять во время беременности. Макролиды (эритромицин, олеандомицин) проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, как и в ам-ниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод они не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов. Рифампицин противопоказан беременным, особенно в I триместре, поскольку он оказывает тератогенное действие, может служить причиной образования пороков мочеполовой системы, органа слуха, конечностей, а также гидроцефалии. Метронидазол. Сообщений о неблагоприятном действии на плод нет, однако имеются данные о канцерогенном влиянии на грызунов и мутагенном - на бактерии. Поэтому нужно воздерживаться от назначения препарата беременным, особенно в I триместре. Сульфаниламиды легко проникают через плаценту. В большинстве исследований не установлено прямого токсического действия на плод, но есть подтверждение их тератогенного эффекта. Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повыситься, в результате увеличивается риск развития желтухи. Значительно опаснее пролонгированные сульфаниламиды (сульфален, сульфадимитоксин) и комбинированные (бактрим, бисептол). Нитрофураны способны вызвать гемолиз у плода. В конце беременности их применение нежелательно. Противотуберкулезные препараты. Тубазид в I триместре беременности может способствовать появлению множественных пороков развития: ЦНС, сердца, желудочно-кишечного тракта, появлению новообразований. Изониазид на протяжении всей беременности противопоказан (возможны пороки развития ЦНС и сердца, но есть и прямо противоположное мнение). ПАСК - препарат выбора. Назначение беременным нистатина не вызывает возражений, он не реабсорбируется в кишечнике. По поводу применения кортикостероидов существует немало возражений, основанных преимущественно на экспериментальных, а не клинических данных. Лечение в ранние сроки угрожает расщеплением твердого неба. Длительное применение в дозе более 10 мг ведет к задержке внутриутробного развития плода, к атрофии коры надпочечников, гипогликемии, надпочечниковым кризам при рождении. Такие дети часто нуждаются в заместительной терапии. Вместе с тем существует большой опыт (в том числе и наш собственный) лечения преднизолоном и его аналогами системных заболеваний соединительной ткани, хронических гепатитов и цирроза, болезней крови у беременных (в дозе до 20 мг в I триместре и до 30 мг со II триместра) без ущерба для плода и новорожденного, с благополучными отдаленными результатами. Противовоспалительные средства негормональной природы. Ацетилсалициловая кислота отличается тератогенным и эмбриотоксическим действием: формируются врожденные пороки сердца, диафрагмальная грыжа. Прием даже 1 таблетки в неделю может привести к резорбции плода. Описаны внутриутробная гипотрофия плода, его кровоточивость из-за влияния антиагреганта на функцию тромбоцитов, перенашивание беременности. Существует мнение, что этот препарат противопоказан беременным. Однако он широко применяется для лечебных целей (при ревматизме), для профилактики гестоза и других осложнений беременности. То же относится и к другим препаратам этой группы - индометаци-ну, ибупрофену, напросину - хотя у каждого из них наблюдались побочные эффекты. Вольтарен, как и аспирин, особенно опасен в начале беременности (он вызывает те же осложнения). Применять анальгин, бутади-он, фенацитин, амидопирин нежелательно на протяжении всей беременности из-за возможных агранулоцитоза, полидактилии, заращения ануса у плода; индометацин, ибупрофен, напросин могут способствовать преждевременному закрытию артериального протока, что приводит к стойкой легочной гипертензии, перенашиванию беременности; метиндол - к задержке развития плода, лейкопении, анемии. И по поводу антигистаминных препаратов (димедрол, супрастин, пипольфен) единого мнения нет. Одни авторы предлагают запретить их прием в I триместре в связи с тератогенным влиянием (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря); они служат причиной бесплодия у взрослых. Если препарат применять перед родами, у новорожденного может возникнуть генерализованный тремор, понос. Если беременная перед родами принимает длительно димедрол, у новорожденного выражены явления абстиненции (беспокойство, повы- шенная возбудимость). Другие исследователи (как и мы) не отметили вредного влияния антигистаминных препаратов на плод, и поэтому считают возможным использовать их во время беременности и после родов. Наркотические обезболивающие средства (морфий, омнопон, кодеин) могут стать причиной пороков ЦНС и сердца, расщепления твердого неба, абстинентного синдрома новорожденных. Промедол и фентанил, назначенные в последние 2 месяца беременности, угнетают дыхательный центр плода и новорожденного. Барбитуровые снотворные (барбамил, фенобарбитал) противопоказаны на всем протяжении беременности. С их употреблением связывают гипоплазию конечностей, пороки сердца, ЦНС, широко расставленные глаза, низко расположенные уши, куполообразное небо, редкие зубы у новорожденных, неонатальные кровотечения. Амикаин также в любые сроки беременности может привести к гипербилирубинемии у плода, билирубиновой энцефалопатии, ретинопатии, деформации конечностей, нарушению ритма сердца. Седуксен, элениум в ранние сроки беременности поражают ЦНС плода, вызывают ядерную желтуху, а в поздние - апноэ новорожденных. Диазепам опасно назначать в I триместре из-за возможного расщепления губы и неба у плода. В отношении антикоагулянтов существует большая определенность. Гепарин как крупномолекулярное вещество не проходит через плаценту, и его применение со II триместра беременности не может причинить вред плоду. Непрямые антикоагулянты (фенилин, синкумар, неодикумарин) опасны для плода, особенно в I триместре, т.к. инициируют кровоточивость, развитие седловидной деформации носа, аномалии глаз, стеноз хоан, брахидактилию, умственную отсталость, возможность травмы ЦНС в родах. Однако с 13 по 37 неделю (лучше с III триместра) их приходится назначать при угрозе тромбозов и эмболии, например, у женщин с искусственным клапаном сердца. Предпочтительны короткие курсы. Перед родами следует возобновить лечение гепарином. В качестве антиагрегантов применяют курантил, трентал, ре-ополиглюкин. При лечении тромбозов и эмболии тромболитическая терапия урокиназой и стрептокиназой не представляет угрозы для плода. Средства лечения болезней сердца. Строфантин, корглюкон, ди-гоксин не противопоказаны. Во время беременности наблюдается увеличение почечного клиренса дигоксина и наполовину снижается его концентрация, в плазме крови (по сравнению с таковой у небеременных). Поэтому дозу дигоксина нужно увеличить во время беременности и снова уменьшить после родов. Не противопоказан эуфиллин; он улучшает коронарный кровоток, кровоснабжение почек, мозга, бронхиальную проходимость, снижает артериальное давление, хотя в некоторых наблюдениях отмечено развитие нежелательной брадикардии у плода в I триместре и па-роксизмальной тахикардии в конце беременности. Хинидин, применяемый при аритмиях, в первой половине беременности может вызвать гемолиз эритроцитов, неврит зрительного нерва, миастению. Применение кофеина в большинстве случаев не вызывает возражений, но и он в первые 3 месяца беременности может быть причиной гипербирубинемии и даже смерти плода. Катехоламины (адреналин, норадреналин, допамин) разрушаются в плаценте и не доходят до плода. Сахарный диабет у беременных, даже II типа, принято лечить инсулином - крупномолекулярным веществом, не проходящим через плаценту. Пероральные антидиабетические средства (адебит, букарбан, бутамид и др.) противопоказаны. В первые 4 месяца беременности с их употреблением связывают полидактилию, деформацию стоп, пороки развития сердца, ушей, гипоплазию легких, почек, мочевого пузыря, в дальнейшем мужское и женское бесплодие, а в последние 2 месяца беременности - генерализованный тремор, диарею у новорожденного, картину обстиненции. Антитиреоидные препараты (мерказолил и др.) противопоказаны на всем протяжении беременности из-за развития зоба с гипо- или ги-пертиреозом, пороков развития ЦНС, умственной отсталости у ребенка. Однако ими приходится пользоваться, иначе прогрессирует заболевание у матери и плод страдает в еще большей мере. Витамины могут принести не пользу, а вред в I триместре беременности (приведенные данные получены в эксперименте на животных). Витамин С способен вызвать гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш. Витамин А (ретинол) может быть причиной множественных пороков развития, особенно ЦНС, глаз, неба. Витамин Е (токоферол) также вызывает формирование пороков ЦНС, глаз, скелета. Витамин РР (никотиновая кислота) опасен из-за развития пороков развития ЦНС, гибели эмбриона. Витамин D при передозировке может привести к кальцификации органов плода. Викасол способен вызвать гемолиз эритроцитов, билирубиновую энцефалопатию, пороки развития ЦНС, скелета. Со II триместра беременности витамины безопасны. Невсасывающиеся антациды (альмагель, фосфалюгель, трисили-кат магния, гидроокись алюминия, каолин, гавискон, гелусил-лак) широко применяются при заболеваниях пищевода, желудка. Однако в начале беременности окись магния, альмагель назначать не следует в связи с возможностью развития пороков сердца и почек у плода. Ма-алокс не противопоказан на всем протяжении беременности. Возможно применение некоторых неселективных М-холинолитиков (мета-цин, платифиллин). Селективные М-холинолитики (гастроципин, пиренципин) противопоказаны. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и цитопротективные средства (зантак, рамицидин, домперидон, сукральфат, бетанекол, тагамет) с успехом применяющиеся вне беременности для лечения болезней органов пищеварения, беременным противопоказаны, поскольку не изученно их влияние на плод. Репаранты (солкосерил, гастрофарм) использовать можно. Подавление хеликобактерийной инфекции желудка и кишечника, осуществляемое препаратом де-нол изолированно или в сочетании с антибактериальнными средствами (оксациллином, метронидазолом, фурозалидоном) у беременных не может быть осуществлено - де-нол как производное висмута противопоказан. Не рекомендуется назначать и другие препараты, содержащие висмут: ротор, викалин. Противоглистные средства не приносят вреда плоду, т.к. не ре-абсорбируются в кишечнике. Противоопухолевые препараты вызывают множественные пороки развития и противопоказаны во время беременности. Антидепрессанты также противопоказаны из-за возможного формирования пороков развития конечностей у плода. Цитостатические средства (миелосан, 6-меркаптопурин, цикло-фосфан) вызывают пороки развития: дефекты глаз, расщепление неба, аномалии конечностей, задержку роста. Они противопоказаны на протяжении всей беременности. Лечение соматических заболеваний в послеродовом периоде связано с заботой о том, чтобы лекарство, достигая ребенка с материнским молоком, не повредило ему. Секреция грудного молока находится под контролем пролактина. А на уровень пролактина разнонаправленно влияют некоторые лекарственные препараты. Например, секреция пролактина снижается под влиянием бромкриптина, L-допы и повышается под влиянием ме-тилдопы, теофиллина. Лекарства попадают в молоко, проходя через биологические мембраны и путем диффузии через межклеточное пространство. Степень и способность вещества связываться с плазменными молочными белками определяет концентрацию вещества в цельном молоке. Препараты, имеющие выраженное сродство с белком плазмы крови, плохо переходят в молоко. Жирорастворимые препараты быстрее проникают в молоко, чем водорастворимые, из-за большей проницаемости липид-ных мембран для таких веществ. При выделении лекарств с женским молоком они попадают в организм ребенка и могут оказывать на него неблагоприятное действие, которое в свою очередь проявляется в виде токсических и аллергических реакций. При лечении антибиотиками, кроме того, существенные изменения может претерпевать микрофлора организма ребенка. Исследования влияния лекарственных препаратов, находящихся в материнском молоке, на плод еще более сложны и ненадежны, чем в антенатальном периоде. Поэтому данные литературы более ограничены и противоречивы. Лучше других групп лекарственных средств изучены антибиотики. Многие принципы воздействия антибиотиков на организм плода подобны влиянию других лекарственных средств. В таблице 56 представлены данные о влиянии лекарственных веществ на ребенка. Неблагоприятному воздействию антибиотиков, попавших в организм новорожденного с молоком матери, способствуют незрелость печени и почек, свойственные этому периоду развития. У новорожденных отмечается замедленное всасывание препаратов из желудочно- Таблица 56 Влияние лекарственных препаратов, экскретируемых молоком матери, на ребенка
Противопоказаны Потенциально опасны (без клинического подтверждения) Данные противоречивы Безопасны Левомицетин Фенобарбитал? Соли лития? Резерпин Фенилин Радиоактивный иод Тиоурацил Дифенин Тетрациклины Сульфаниламиды Транквилизаторы (седуксен и проч.) Теофиллин Бикарбонат натрия Преднизолон Невиграмон Изониазид Мепрабомат Салициллаты Циметидин Цитостатики Дыхательные депрессанты Аминазин Антрахиноны Фенолфталеин Атропин Кофеин Пенициллины Цефалоспорины Линкомицин Клиндамицин Эритромицин Аминогликозиды Амитриптилин β -адреноблокаторы Каптоприл Дигоксин Соли магния Соли алюминия Бисакодил Дикумарины Гепарин кишечного тракта, более низкий метаболизм по сравнению со взрослым организмом, главным образом за счет снижения метаболической активности печени; более медленное выведение препаратов почками. Низкое связывание антибиотиков белками сыворотки крови, отмечающееся у новорожденных, по сравнению с кровью взрослых, приводит к более полной диффузии их из крови в ткани, где создается высокий уровень препаратов. Эти особенности циркуляции антибиотиков у новорожденных приводят к более длительному их пребыванию в организме, обусловливают кумуляцию препаратов и таким образом повышают возможность вредного влияния на организм ребенка. Практически все антибактериальные препараты, вводимые лакти-рующей женщине, проникают в молоко. Однако степень их перехода существенно отличается для препаратов разных групп. Одни антибиотики легко проникают в молоко и создают в нем сравнительно высокий уровень, другие переходят в молоко в малых количествах и не представляют реальной опасности для ребенка. Пенициллины в ограниченном количестве переходят в молоко, в том числе и широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин, пиперациллин и др. Низкая экскреция пенициллинов с молоком обусловлена высокой степенью связывания их с белками плазмы крови и интенсивным выделением почками. Цефалоспорины плохо проникают в молоко. Однако их максимальная концентрация в молоке несколько выше, чем для пенициллинов. Макролиды достаточно хорошо переходят в молоко, достигая 50% от максимальной концентрации в крови матери. Аминогликозиды выделяются с грудным молоком в сравнительно больших количествах. Кроме того они неблагоприятно влияют на микрофлору кишечника новорожденных, так как почти не всасываются из кишечного тракта. Тетрациклины хорошо проникают в грудное молоко; об их вредном влиянии уже говорилось. Левомицетин в значительной мере перходит в грудное молоко, содержание в молоке лишь в 1,5-2 раза ниже, чем в крови матери. Антибиотик легко накапливается в организме ребенка из-за отсутствия разрушающих его ферментов, низкой метаболической функции печени, замедленной элиминации почками. Это приводит к развитию "грей-синдрома". Линкомицин также хорошо проходит в грудное молоко. Клиндамицин обнаруживается в молоке в небольшом количестве, однако применять его в период лактации не рекомендуется из-за возможности развития у ребенка псевдомембранозного колита. Рифампицин плохо переходит в молоко. Сульфаниламиды проникают в молоко, и у новорожденного возможны желтуха, гемолитическая анемия, катаракта, нарушение функции печени и почек.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ» з дисципліни «Керівництво по екстрагенітальній патології у вагітних»
