Эндокринология, как наука, особенно быстро развивается в настоящее время, что позволило ей стать одним из ведущих направлений в медицине. Проблемы, которыми она занимается, затрагивают фактически все области медицины и биологии в целом. Взаимодействие организма с внешней и внутренней средой обеспечивается при помощи механизмов межклеточной коммуникации, представленной нервной и эндокринной системами. Взаимодействие этих систем обусловливает двойную защиту многочисленных функций организма: нервной свойственно программирование быстрых процессов, эндокринной — более медленных. Эндокринная система использует в качестве мобильных посредников разнообразные гормоны, которые секретируются специфическими железами и в процессе транспортировки воздействуют на прилежащие к ним или отдаленные ткани. Нервная и эндокринная системы, как регуляторные, накладываются друг на друга и перекрываются. Нервная система играет интегрирующую роль в регуляции многих эндокринных функций. Например, адреналин вырабатывается постганглионарными клетками мозгового слоя надпочечников, а вазопрессин, который секретируется задней долей гипофиза, синтезируется в гипоталамусе. В то же время многие нейромедиаторы (ацетилхолин, катехоламины, дофамин) сходны с гормонами по способу синтеза, высвобождения, транспорта и механизма действия. Итак, катехоламины в одних тканях играют роль нейромедиаторов, в других — гормонов, а отдельные метаболиты стероидных гормонов коры надпочечников модулируют функцию рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге. Слово «гормон» по-гречески означает «побуждение к действию». Принято считать, что гормоны вырабатываются в одних органах — тканях, а действуют на другие. В настоящее время известно, что они действуют не только на отдаленные ткани, клетки (паракринный эффект), но и на собственные, где секретировались (аутокринный эффект). Большинство эндокринных желез развивается из эпителиальной ткани. Исключением являются тестостеронпродуцирующие клетки яичек и эстрогенпродуцирующие клетки гранулезы яичников, имеющие соединительнотканное происхождение. Кроме того, клетки нейрогипофиза, продуцирующие гормоны гипофиза, дифференцировались из клеток нервной ткани. В эмбриогенезе ряд типов эндокринных клеток возник из ганглионервной пластинки (нервной ткани), что также подтверждает тесную связь нервной и эндокринной систем. Ткань нервного гребня может быть в любом органе, этим объясняется синдром эктопической продукции гормонов (например, секреция паратиреоидного гормона и АКТГ злокачественными клетками при раке легкого) либо синдром множественной эндокринной неоплазии (когда в одной ткани вырабатывается несколько гормонов одного класса). Химическая природа, биосинтез и процессы метаболизма гормонов разнообразны. Некоторые из них сразу синтезируются в своей активной форме (эстрадиол, гидрокортизон, альдостерон), другие для проявления биологической активности должны подвергнуться внутри клетки модификации (проинсулин—инсулин, паратгормон—паратиреоидный гормон). В периферических тканях некоторые гормоны превращаются в более активные соединения (превращение Т4 в Т3 в печени и гипофизе, тестостерона в дигидротестостерон в андрогенчувствительных тканях и т.д.). В организме человека выделено около 200 типов дифференцированных клеток. Лишь немногие из них продуцируют гормоны, но все 75 триллионов клеток организма служат мишенями одного или нескольких из 50 известных гормонов. Органом-мишенью одного гормона может быть одна или несколько тканей. Орган-мишень — это ткань, в которой гормон вызывает специфическую биохимическую или физиологическую реакцию. Реакция тканей (органов)-мишеней на действие гормона определяется его концентрацией вблизи этой ткани и физиологическим состоянием этого органа (ткани). Локальная концентрация гормона вблизи органа-мишени зависит от скорости его синтеза и секреции, анатомической близости органа-мишени от источника гормона, констант ассоциации и диссоциации гормона со специфическим белком-переносчиком, скорости превращения гормона из неактивного в активное состояние и скорости распада (метаболизма). Функциональное состояние органа-мишени определяется активностью и степенью занятости в нем специфических рецепторов гормона, а также его физиологической активностью — уровнем или скоростью процессов сенситизации-десенситизации (постепенное снижение фармакодинамических эффектов при одной и той же концентрации гормона). Наиболее частыми механизмами регуляции деятельности (активности) гормонов являются принцип отрицательной обратной связи, осуществляемый концентрацией самого гормона (эстрадиол блокирует выделение ФСГ или фолиберина) или других субстратов (избыток глюкозы в крови повышает биосинтез инсулина), а также принцип положительной обратной связи (стимуляция эстрогенами и прогестероном выброса ЛГ для овуляции). Различные патофизиологические состояния (шок, боль, стресс) влияют на выброс гормонов гипоталамусом через высшие нервные центры. Состояние межклеточной коммуникации зависит от количества в клетке молекул узнавания — рецепторов, которые строго специфичны для каждого гормона. Они могут располагаться на мембранах клеток или внутриклеточно. Гормон-рецепторное взаимодействие зависит от температуры, рН, концентрации солей, характерных для каждого гормона. Это взаимодействие определяется гидрофобным или электростатическим механизмами, поэтому легко обратимо. Выраженность биологического эффекта гормонов зависит от степени связывания ими рецепторов. Свободные рецепторы считаются резервными. Концентрация рецепторов и их сродство к гормону являются регулируемыми параметрами. После определенного времени воздействия при данной концентрации гормона исчезает биологический эффект, и это явление носит название десенситизации. Оно связано с утратой (занятостью) рецепторов и их инактивацией. Рецепторы представляют собой, как правило, белковые соединения. Среди гормонов и гормоноподобных веществ различают агонисты (связывают, активируют рецепторы и вызывают должный биологический эффект), частичные агонисты (связывают рецептор, но активируют его не полностью и поэтому вызывают частичный эффект) и антагонисты (связывают рецептор, но не активируют его и не оказывают эффекта). Исходя из этого, в основе эндокринных заболеваний могут иметь место процессы: появления антител против рецепторов, которые блокируют связывание гормонов (инсулинорезистентность); отсутствия связывания гормона с рецепторами (возможно из-за их отсутствия); нарушения регуляции рецепторов. Другая группа причин эндокринных заболеваний связана с нарушением биосинтеза и метаболизма гормонов. Механизм действия гормонов и принципы гормонотерапии Основой правильного диагноза и соответственно правильного лечения служит понимание происходящих в организме больного патофизиологических процессов и их количественная оценка. Заболевания эндокринной системы, обусловленные избыточной или недостаточной продукцией гормонов, с одной стороны, и патологией рецепторов — с другой, могут эффективно корректироваться при правильном использовании теоретических знаний в клинической медицине. Гормоны классифицируются по химическому составу, растворимости, локализации их рецепторов и природе сигнала, обеспечивающего гормональный внутриклеточный эффект с учетом посредников. По этим параметрам выделяют две группы гормонов. К гормонам первой группы относятся эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и кальцитриол. Они липофильны (кроме Т3 и Т4) и являются производными холестерина. После секреции они связываются с транспортными белками, и этот комплекс имеет продолжительный период полураспада (часы и дни). В свободном виде гормон легко проходит через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связывается с рецепторами цитоплазмы или ядра. Комплекс гормон—рецептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов. Гормоны второй группы водорастворимы и присоединяются к плазматической мембранe клеток-мишеней. У части (II А) гормонов этой группы внутриклеточным посредником является цАМФ (ФСГ, ЛГ, АКТ, ТТГ, антиотензин II, антидиуретический гормон, липотропин и меланоцит-стимулирующий гормон); у части (II Б) — кальций или фосфатидилгликозиды (α-адренергические катехоламины, тиролиберин, холецистокинин, вазопрессин, гастрин); наконец, у ряда гормонов (II В) он не известен (пролактин, инсулин и инсулиноподобные факторы, гормон роста и хорионический соматотропин). Механизм действия гормонов первой группы сводится к следующему. Их липофильные молекулы диффундируют сквозь плазматическую мембрану любых клеток, но лишь в клетках органов-мишеней они соединяются со специфическим рецептором и образуют комплекс гормон—рецептор, который подвергается активации. Есть мнение, что он формируется в ядре, другое — в цитоплазме. Однако он способен связываться с хроматином и вследствие контакта со специфической областью ДНК инактивирует или активирует специфические гены. Происходит изменение содержания определенных белков, что сказывается на процессах метаболизма. Этот ядерный механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов хорошо изучен. Кроме того, данные гормоны действуют на компоненты цитоплазмы и различные органеллы клетки. Механизм действия гормонов второй группы связан с коротким периодом полураспада (минуты) и проявлением эффекта после присоединения к рецепторам, локализованным на плазматических мембранах. Ответная реакция гормонов этой группы связана внутриклеточным посредником. Гормоны группы II А, имеющие вторым посредником в клетке цАМФ, реализуют свое действие через аденилатциклазу, активируя (АКТГ, АДГ, β-адренергические гормоны, кальцитонин, кортиколиберин, ФСГ, ЛГ, ХГЧ, липотропин, ПТГ, ТТГ) или ингибируя ее активность (ацетилхолин, α-адренергические гормоны, ангиотензин, соматолиберин, соматостатин) и тем самым увеличивая или снижая уровень цАМФ. цАМФ в прокариотических клетках связывается со специфическим белком (КРБ-катаболический регуляторный белок), а он в свою очередь соединяется с ДНК и воздействует на экспрессию генов. Этот эффект аналогичен действию стероидных гормонов. В эукариотических клетках цАМФ связывается с протеинкиназой (гетеротетрамерный белок) разных типов (I и II), избирательно их активируя. Протеинкиназы в свою очередь делятся на гормончувствительные и гормоннечувствительные. Кроме того, эффект цАМФ на эукариотические клетки опосредован фосфорилированием и дефосфорилированием белков с помощью фосфопротеинов. Таким путем цАМФ воздействует на стероидогенез, секрецию, транспорт ионов, метаболизм углеводов и жиров, индукцию ферментов, рост и деление клеток, регуляцию генной транскрипции. Действие гормонов, опосредованное увеличением цАМФ в клетке, прекращается путем гидролиза (распада) цАМФ фосфодиэстеразами. В этом процессе участвует и такой внутриклеточный посредник, как кальций с кальмодулином. Поэтому ингибирование фосфодиэстеразы, например кофеином, увеличивает уровень цАМФ, тем самым усиливая действие гормонов. Процесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз. Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гормону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает слабой биологической активностью. Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембранно-связанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ противоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет определенную роль как внутриклеточный посредник в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, расслаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нитроглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу. Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внутриклеточной концентрации Са2+ и определением роли Са2+, как регулятора фосфодиэстеразной активности. Это послужило основой для понимания того, каким образом Са2+ взаимодействует с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная концентрация Са2+ составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,1—10 мкмоль/л), как и концентрация Са2+, связанного с внутриклеточными органеллами (1— 20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са2+ внутрь клетки весьма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мембраны для Са2+ и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена связь Са2+ с кальцийзависимым белком — кальмодулином, который имеет четыре участка для этой связи, что сопровождается изменением его конформации. Последнее явление определяет способность этого белка активировать или инактивировать ряд ферментов. Взаимосвязь ионов кальция с кальмодулином подобна взаимосвязи цАМФ с протеинкиназой, обеспечивающей активацию этого фермента. Комплекс Са2+ — кальмодулин влияет на функцию многих структурных элементов в клетке, в том числе актин-миозинового комплекса, находящегося под контролем β-адренергических рецепторов. Роль кальция как регулятора действия гормонов доказывается и тем, что гормональные эффекты в безкальциевой жидкой среде активируются только при увеличении концентрации Са2+ и их проявление обязательно сопряжено с переходом Са2+ в клетку. Действие стероидогенных агентов (АКТГ, ЛГ и др.) связано с возрастанием концентрации фосфатидной кислоты, фосфоинозитола. Это ведет к активации Са2+ зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь фосфорилирует ряд белков, в том числе участвующих в высвобождении ТТГ. Са2+ с кальмодулином считаются внутриклеточными медиаторами действия рилизинг-гонадотропного гормона на высвобождение ЛГ. Поэтому в действии ряда гормонов фосфоинозитиды являются вторыми внутриклеточными посредниками, а Са2+ фактически третьим посредником. Наконец, есть группа гормонов с неизвестным внутриклеточным посредником (инсулин, гормон роста, пролактин, хорионический гормон, соматотропин, окситоцин). Считается, что в действии этой большой группы гормонов используются совершенно разные механизмы внутриклеточной регуляции, но традиционные посредники в этих процессах не участвуют. Гормонотерапия используется во всех областях клинической медицины и особенно широко в гинекологической практике. При этом следует различать следующие формы гормонотерапии: заместительную, активирующую, ингибирующую, терапию после действия и парафармакодинамическую (см. раздел I, гл.2)
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Введение в гинекологическую эндокринологию» з дисципліни «Гінекологія»
