Становление адъювантной терапии при ЛМ имеет длительную историю, хронология которой совпадает с созданием лекарственных соединений, способных оказывать воздействие на различные структуры репродуктивной системы женщины — от гормонально-чувствительных тканей органов-мишеней до гипоталамических центров. Этот широкий спектр лекарственных соединений включает агонисты и/или антагонисты половых гормонов — гестагены, антигестагены, антиэстрогены, антигонадотропи-ны и аГнРГ. Общим патофизиологическим феноменом, воспроизведение которого необходимо для достижения эффекта торможения роста и/или уменьшения размеров опухоли, являются временное и обратимое угнетение функции яичников и, в большинстве случаев, десенситизация гипофиза и наступление псевдоменопаузы. Определение гормональной чувствительности опухоли позволяет определить перспективы использования разнообразных препаратов на уровень содержания ЭР и ПР в ткани опухоли и служит основой антигормональной стратегии при ЛМ. Современная терапевтическая концепция требует особого внимания к периоду раннего выявления опухоли. Успех назначения адъювантного медикаментозного воздействия в раннем периоде развития опухоли как в отношении симптомов заболевания, так и тормозящего влияния на рост опухоли определяется своевременным выявлением сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, коррекцией нарушенных гормональных соотношений и волемических и метаболических нарушений. Прогестагены. С этим классом гормональных препаратов связаны первые попытки адъювантного воздействия при ЛМ. По химической структуре вошедшие в клиническую практику прогести-ны являются производными С21 (прогестерон, ретропрогестерон и эфиры 17а-ОП), С19 (лишенные метильной группы в 19-м положении производные тестостерона) и эфиры нороксипрогестерона (норэтиндрон, примолют-нор, норколют, норэтистерона ацетат) и С18 (производные нортестостерона и дезоксинортестостерона) стероидов. Два вида фармакодинамического эффекта прогестинов привлекают к себе внимание в связи со стремлением оказать путем 514 4.4. Лейомиома матки их применения тормозящее влияние на рост опухоли — это свойственные им антиэстрогенный и антифиброматозный эффекты. Наш опыт применения прогестагенов основан на анализе наблюдений 434 пациенток 22—44 лет (средний возраст— 34,6 ± 0,-6 лет), из которых 209 больных имели ЛМ небольшого размера, 57 — гиперплазию или полипы эндометрия. Различными сочетаниями указанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия, включая и начальные стадии внутреннего эндометриоза матки, страдали 168 пациенток. Клинический эффект норэтистерона (НЭТ) был изучен у 317 женщин, который назначался в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день цикла в 1-6, 10-15, 20-25-м менструальных циклах в сочетании с другими воздействиями. В дни приема препарата больным назначали средства, защищающие желудочно-кишечно-печеноч-ный комплекс (подогретые минеральные воды, свежеприготовленные овощные соки, а также мочегонные препараты на день отмены норколута на фоне общего соблюдения диетического режима), а в перерывах между курсами гормонотерапии — комплекс витаминов группы В в первой и группы А и С во второй половине цикла. В комплекс лечебных мероприятий также был включен 3-месячный цикл приема микродоз нейролептических препаратов [23]. Положительное влияние различных аналогов норстероидов (норколут, примолют-нор) обусловлено их многосторонним биологическим эффектом, включающим воздействия не только на отдельные звенья репродуктивной системы женщины, но и на ми-нералокортикоидную функцию надпочечников. Тенденция к торможению роста была отмечена в 41 % наблюдений, а уменьшение объема опухоли — в 46 %. В процессе лечения у всех женщин имел место стабильный менструальный цикл продолжительностью от 27 до 30 дней. Кровотечения отмены во всех случаях, кроме 4 наблюдений, наступали в течение 48—72 ч после отмены препарата, а характер и продолжительность менструальноподобных кровотечений не отличались от параметров нормальной менструации. На фоне приема НЭТ отмечено существенное снижение содержания в плазме периферической крови трех основных стероидных гормонов (Э2, прогестерон, тестостерон), секретируемых тканью яичников, со сдвигом гормональных соотношений в сторону относительного преобладания андрогенов, причем снижение концентрации Э2 и прогестерона происходило преимущественно у пациенток с высоким содержанием их в исходном цикле обследования (рис. 4.14). Вместе 515
Рис. 4.14. Влияние НЭТ на секрецию половых стероидов (а) (1 — до лечения; 2 — цикл лечения; 3 — цикл отмены) и концентрацию Э2 в крови и Э2 и его рецепторов в цитозоле эндометрия (б) (/ — до лечения; 2 — цикл отмены) больных миомой матки репродуктивного возраста
Рис. 4.14. Окончание Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости с тем практически у всех пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла и у части больных с ановуляцией произошло восстановление свойственных нормальной циклической гормональной секреции яичников и строения эндометрия [23]. Чувствительность ткани ЛМ к гормональным воздействиям, в частности после предоперационного назначения НЭТ, была показана при изучении образцов ткани узлов ЛМ у 22 пациенток с опухолью, подвергшихся операции во второй половине цикла за 1—2 дня до ожидаемой менструации (рис. 4.15). У больных, не получавших гормонального лечения, ЭР+ оказались 50 % исследованных образцов, ПР+ и ГР+ — свыше 60 %, АР+ — 16,7 %. Все 4 вида рецепторов обнаружены одновременно в 16,7 % исследованных образцов опухоли [55]. Кроме описанных выше клинических эффектов НЭТ, наш практический опыт позволяет отнести к числу наиболее существенных результатов воздействие на состояние матки при ЛМ под влиянием этого препарата. В процессе достаточно длительного назначения НЭТ (до 6—8 мес.) в циклическом режиме и в умеренных дозах нередко удается наблюдать изменения консистенции и конфигурации матки. Постепенно выявляется пальпаторно более четкая дифференциация узлов опухоли от окружающего неизмененного миометрия, а также нередко и их миграция на фоне нормализации морфофункциональных особенностей миометрия. Соответственно этому меняются и клинические проявления заболевания: эксцентрическое смещение узлов сопровождается сокращением объема менструальной кровопотери, уменьшением анемии и исчезновением болевых ощущений. Феномен более четкой дифференциации опухоли перед оперативным вмешательством существенно облегчает выполнение миомэктомии и делает ее более эффективной. Отсутствие эффекта чаще наблюдается при срединном расположении узлов опухоли в миометрии или центрипетальном их росте и требует изменения врачебной тактики. Благоприятное воздействие на волемические параметры кровообращения и показатели водно-минерального обмена являются дополнительным свидетельством целесообразности применения прогестинов норстероидного ряда как в процессе диспансерного наблюдения, так и в ходе подготовки к миомэктомии пациенток репродуктивного возраста при умеренных размерах узлов опухоли и неизмененной конфигурации полости матки [21]. У женщин переходного возраста, страдающих дисфункциональными маточными кровотечениями, предпочтение отдается 518
Рис. 4.15. Среднее содержание рецепторов стероидных гормонов (сплошная линия) и доля рецепторположительных опухолей и мио-метрия у больных, получавших и не получавших гормональное лечение (по [55]): а — без опухоли матки; б— при наличии миомы матки; ЭР— эстрогенные рецепторы; ПР— прогестероновые рецепторы; ГР— глюкокортикоидные рецепторы; АР— андрогеновые рецепторы Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости кратковременному назначению прерывистых курсов (в пределах 3 мес.) комбинированных эстроген-гестагенных соединений. Антипрогестагены. Несмотря на клинический эффект, достигаемый при применении прогестинов, так же как и аГнРГ, у пациенток с ЛМ матки, длительное применение этих препаратов ограничено из-за риска развития разнообразных побочных эффектов, обусловленных развивающейся гипоэстрогенией и, соответственно, повышением риска метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Попытки преодоления и предупреждения симптомов развивающейся гипоэстрогении путем дополнительного назначения препаратов половых стероидных гормонов по типу ЗГТ в значительной степени нивелируют желаемый клинический эффект и существенно снижают степень уменьшения размеров опухоли. Между тем признание прогестероновой гипотезы в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, свидетельствующей о существенной роли прогестерона и его рецепторов в процессе роста и развития опухоли, послужило основанием для использования антипрогестинов в целях воздействия на ЛМ. Как известно, первым препаратом этого ряда из числа вошедших в клиническую практику явился мифепристон (RU-486), что явилось важным этапом в развитии репродуктивной эндокринологии. В последующем были запатентованы и другие аналоги антипрогестагенных препаратов (онапристон, лилопристон, пенкрофтон). В клинической практике мифепристон, представляющий собой 1 ip-диметил-амино-фениловое соединение с высокой степенью сродства к ПР и ГР, являющийся поэтому потенциальным антагонистом этих гормонов и, как известно, часто используемый для медикаментозного прерывания беременности, получил широкое применение. Побочные эффекты мифепристона выражены слабо и обусловлены преимущественно антиглюкокортикоидными воздействиями. Клинический же эффект мифепристона нашел применение в качестве адъювантного средства при лечении гормонозави-симых опухолей и нарушений репродуктивной системы женщины, которые резистентны к химиотерапевтическим и радиационным воздействиям. Большинство исследователей пришли к выводу, что оптимальной дозой мифепристона, позволяющей уменьшить в течение 12 нед. объем опухоли на 50 %, является доза 25 мг/сут. При целенаправленном сопоставлении эффективности меньших доз мифе- 520 4.4. Лейомиома матки пристона (10 и 20 мг), назначаемых больным с симптомной ЛМ с 1-3-го дня менструального цикла (одновременно с возникновением нарушений функции яичников), у пациенток обеих групп исчезли болевые ощущения внизу живота и отмечалось повышение гемоглобина. Степень уменьшения величины матки после приема исследованных двух доз мифепристона в течение 12 нед. оказалась практически одинаковой: 41,4% при приеме 10 мг/сут и 43,0% — 20 мг/сут. Однотипными оказались и побочные явления. На основе этих исследований было сделано заключение о целесообразности назначения 10 мг мифепристона в качестве суточной дозы для лечения больных со значительным размером опухоли, для предоперационной подготовки анемизированных больных и/или в качестве основного метода лечения женщин перименопаузального возраста с симптомной лейомиомой. Наряду с этим в литературе встречаются упоминания о положительном эффекте использования на протяжении 3 мес, наоборот, более высоких дозировок препарата — до 50 мг/сут, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора суточных доз препарата. При сопоставлении клинического эффекта мифепристона (25 мг/сут) и леупролида ацетата (3,75 мг/мес. внутримышечно) при оценке воздействия на размер опухоли методом цветной допплеро-метрии было отмечено более значимое повышение индекса резистентности в a. uterinae под влиянием мифепристона в сравнении с леупролида ацетатом — на 40 и 21 % соответственно. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что снижение кровотока в a. uterinae является одним из основных патогенетических механизмов, способствующих под влиянием лечебного воздействия уменьшению величины матки и объема кровопотери у больных ЛМ во время операции. В другом сравнительном исследовании, продолжавшемся также 3 мес, была продемонстрирована эффективность меньших доз мифепристона (12,5 мг/сут) в сравнении с агонистами ГЛ (150 мкг аГнРГ подкожно ежедневно). Количество пациенток с уменьшением размеров ЛМ в пределах > 20 % было идентичным в каждой из этих когорт — 90 и 91,1 %. Однако по прекращении медикаментозного воздействия исходная величина узлов опухоли восстановилась у заметно большего числа пациенток, получивших аГнРГ, нежели мифепристон — в 40 и 17,8% наблюдений соответственно. Клинический эффект мифепристона у больных ЛМ реализуется на фоне снижения гормональных влияний до уровня фазы роста 521 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости и созревания фолликула (р < 0,001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 человек, было установлено снижение величины ЛМ на 37,3 ± 19,0%, а общего объема матки — на 27,4 ± 21,9%. У большей части пациенток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216]. Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипоталамуса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосудов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембране гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддерживают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома. Последние два десятилетия характеризуются пристальным вниманием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционного поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Адъювантная терапия» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
