Влияние эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы
Выше подчеркивалось, что репродуктивная система, являясь самостоятельной физиологической единицей со всеми особенностями структуры и свойств, в то же время — лишь часть организма. Она находится в определенных отношениях с другими системами организма, испытывает их воздействие. Сверх того, сама репродуктивная система составляет один из специфических эндокринных элементов организма. Согласно современным представлениям, механизмы регуляции репродуктивной и других эндокринных функций женского организма имеют большое сходство. Оно определяется анатомической близостью локализации гипоталамических и гипофизарных структур, кольцевой структурой индукторов секреции различных либеринов и единым пульсирующим ритмом секреции гормонов. Поэтому логично предположить наличие межнейрональных вну-тригипоталамических связей между центрами, контролирующими функциональное состояние различных эндокринных желез, их взаимовлияние и взаимодействие. Исходя из вышеизложенного, нарушение функции одних элементов эндокринной системы может оказать влияние на функционирование других и быть причиной возникновения в них патологи- 214 2.2. Влияние эндокринных заболеваний ческих изменений. В клинической практике хорошо известна связь гонадотропной функции с тиреотропной, соматотропной и адрено-кортикотропной функциями гипофиза. Взаимовлияние элементов эндокринной системы во многом обусловлено однотипностью их структуры и характера функционирования и дополнительно усиливается анатомической близостью локализации центральных эндокринных структур (гипоталамических и гипофизарных). В итоге нарушение функции одних элементов эндокринной системы может оказать влияние на функционирование других и быть причиной возникновения в них патологических изменений. Наиболее изучено влияние на репродуктивную функцию женского организма таких эндокринных желез и систем, как гипоталамус—гипофиз—надпочечники, гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа, поджелудочная железа [2, 3, 9, 16, 17, 24, 26]. В последние годы появляются указания на связь соматотропной функции гипофиза с характером менструального цикла [23] и роль паращитовидной железы в реализации репродуктивной функции [25]. Имеется обширная литература о влиянии клинически выраженных эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы [9, 12, 21, 24, 26]. В качестве иллюстрации такого влияния рассмотрим состояние репродуктивной системы при ряде заболеваний надпочечников, щитовидной и поджелудочной желез. К наиболее распространенным заболеваниям надпочечников относятся: болезнь Аддисона (недостаточность коры надпочечников), врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Иценко—Ку-шинга, первичный алъдостеронизм. Болезнь Аддисона в большинстве случаев связана с туберкулезом коры надпочечников, но иногда — с сифилитическим процессом, скарлатиной, тифом, амилоидозом и опухолями надпочечников (ангиомы, ганглионевромы). В '/4 случаев недостаточность надпочечников развивается на фоне ревматизма, ангины, гриппа, малярии. Гипоплазия и атрофия надпочечников возникают при длительном применении глюкокортикоидных препаратов. Влиянию нарушений функции коры надпочечников на функцию репродуктивной системы посвящено большое количество исследований [17]. Установлено, что недостаточность функции надпочечников часто сопровождается нарушениями менструального цикла, иногда — аменореей. Однако у некоторых больных менструальный цикл 215 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы сохраняется. Среди заболеваний надпочечников у детей наиболее распространена врожденная гиперплазия коры надпочечников, когда вследствие недостаточности ряда ферментных систем наблюдается рост концентрации андрогенов. Патогенез, классификация, особенности течения этого заболевания будут рассмотрены в соответствующих разделах части III. Блокада синтеза кортизола приводит к выделению (по принципу обратной связи) большого количества АКТТ и усиленной продукции андрогенных стероидов, синтез которых сохраняется. Одним из основных клинических симптомов этой патологии у девочек является ППС по гетеросексуальному типу. При этом отчетливо выражена гипоплазия гонад, с возрастом у больных увеличивается процент кистозно-измененных яичников. Степень гипоплазии внутренних половых органов девочки зависит от уровня гидрогенизации. Нарушение функции репродуктивной системы при врожденной гиперплазии коры надпочечников является вторичным, и адекватная терапия глюкокортикоидами приводит к восстановлению генеративной функции. Среди различных форм гиперкортицизма 1-е место принадлежит болезни Иценко—Кушинга. Основа этой патологии — гиперпродукция гормонов коры надпочечников, проявления ее аналогичны наблюдаемым при гормонально-активных опухолях надпочечников. Выделяют две формы заболевания: болезнь Иценко—Кушинга, обусловленная прежде всего поражением гипоталамических структур, и синдром Иценко—Кушинга, возникающий при кортикостеромах (опухолях пучковой зоны коры надпочечников, продуцирующих кортизол). У детей заболевания сопровождаются выраженной в различной степени вирилизацией. У взрослых в начале заболевания в 30 % случаев наблюдается аменорея, еще в 20 % — олигоменорея, которая в дальнейшем переходит в аменорею. Вирилизация наступает в начале заболевания у '/3 больных, а при полном развитии болезни наблюдается у 3/4 пациентов. При опухолях клубочковой зоны (болезнь Конна) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) менструальный цикл и генеративная функция, как правило, не нарушаются. Беременность у женщин с болезнью Иценко—Кушинга, если и возникает, то чаще всего заканчивается самопроизвольным абортом. Аналогичная ситуация имеет место при гиперкортицизме любого генеза. 216 2.2. Влияние эндокринных заболеваний Итак, врожденная или приобретенная патология надпочечников, связанная с гиперсекрецией стероидных гормонов (прежде всего андрогенных стероидов коры надпочечников), всегда сопровождается серьезными нарушениями функции репродуктивной системы. Гипофункция надпочечников может привести к нарушениям менструального цикла, как правило, в результате анемизации организма. Вторичность возникновения нарушений функции репродуктивной системы при патологии надпочечников доказывается тем фактом, что назначение пациенткам с такой патологией препаратов, подавляющих секрецию стероидов коры надпочечников (в частности, дексаметазона) приводит к нормализации этих функций и восстановлению генеративной функции. В периоде климактерия происходит снижение андрогенной функции надпочечников при возрастающей или стабильной адренокортикотропной функции гипофиза, что может свидетельствовать как о дискоординации взаимодействия в системе гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников, так и о возрастных изменениях биологических свойств АКТГ по аналогии с гипотезой, сформулированной для гонадотропинов гипофиза женщин в постменопаузе. Таким образом, во все периоды своего функционирования репродуктивная система тесно связана с функцией коры надпочечников. К числу самых распространенных эндокринных патологий относится патология тиреоидной системы. Заболевания щитовидной железы носят семейный характер почти в 50 % случаев. Наиболее известным из этих заболеваний является гипертиреоз {тиреотоксикоз), при котором наблюдаются расстройства менструального цикла, олигоменорея, аменорея и, как следствие, бесплодие. Недостаточность функции щитовидной железы {гипотиреоз) встречается чаще, чем тиреотоксикоз, и тоже преимущественно у женщин. Выраженная форма этого заболевания у взрослых обозначается как микседема. Причинами гипотиреоза могут быть: врожденная аплазия или недоразвитие щитовидной железы (чаще наблюдаемое в очагах эндемического зоба); полное или частичное выключение щитовидной железы (ти-реоидэктомия, рентгеновское облучение); ослабление гормонообразовательной функции щитовидной железы в результате действия тиреостатических веществ (природных или синтетических); 217 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы ослабление гормонообразовательной функции щитовидной железы в результате воспалительных и атрофических процессов; генетически обусловленное нарушение биосинтеза тиреоид-ных гормонов. Вторичный гипотиреоз наступает в результате удаления или поражения гипофиза, вследствие чего прекращается продукция ТТГ. При первичном или вторичном гипотиреозе наблюдаются нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, метрор-рагия), рано наступает менопауза. Беременность наступает редко, при этом часто возникают самопроизвольные аборты и преждевременные роды. Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы (гиперплазия тиреоидной паренхимы при сохранении эутиреоидного состояния организма) поражает население некоторых географических областей, для которых характерно пониженное содержание йода в окружающей среде. По мнению одних авторов [2], развитие эндемического зоба у женщин сопровождается значительными расстройствами функции репродуктивной системы. Характерно запаздывание полового созревания (отмечено менархе в 16—20 лет), в дальнейшем нерегулярность менструальной функции. Есть указания на то, что половина женщин, проживающих в очагах зобной эндемии, имеют нарушения в виде гипоменструального синдрома или гиперполименореи. При этом наблюдается корреляция между степенью расстройства менструального цикла, запаздыванием полового созревания и величиной зоба. Существует, однако, и прямо противоположное мнение. Имеются данные, что у женщин, проживающих в районах распространения эндемического зоба, сохраняется менструальная функция [4]. При воспалительных заболеваниях щитовидной железы (различные тиреоидиты), как и при любом инфекционном заболевании, могут наблюдаться временные нарушения менструального цикла. Итак, любое длительное нарушение функций щитовидной железы сопровождается серьезными отклонениями в функционировании репродуктивной системы, большей частью с выключением генеративной функции. В настоящее время около 1-2 % населения земного шара больны сахарным диабетом. При этом увеличение количества больных про- 218 2.2. Влияние эндокринных заболеваний должает прогрессировать. Поэтому чрезвычайно важно учитывать влияние диабета на функционирование репродуктивной системы. Следует помнить, что синтез инсулина может быть ослаблен при недостатке в пище полноценных белков, недостаточном поступлении глюкозы (при длительном голодании), выраженном склерозе поджелудочной железы, нарушении ферментных систем в-клеток, участвующих в синтезе инсулина, при различных острых и хронических инфекциях, гипоксии, токсических воздействиях на организм. Нарушения синтеза, выделения, связывания и инактивации инсулина часто обусловлены генетически и могут привести к развитию сахарного диабета. В доинсулиновую эру (до появления препаратов инсулина) у больных с выраженными клиническими формами диабета наблюдались серьезные нарушения менструального цикла (олигомено-рея, аменорея), гипоплазия полового аппарата и выключение генеративной функции. При современных возможностях медицины и адекватном их использовании у страдающих диабетом женщин, как правило, удается сохранить репродуктивную функцию, однако протекание беременности и роды у таких женщин осложнены и требуют особого внимания, ибо беременность осложняется токсикозом, частыми выкидышами. Плод часто крупный, что создает ряд акушерских проблем. Следует учесть, что значительно чаще, чем клинический диабет, встречается его скрытая форма. Нередко у женщин с субклиническими формами диабета развивается крупный плод, дети рождаются с различными эмбриопатиями. Эти женщины склонны к преждевременным родам. Итак, для нечетких клинических форм диабета характерны существенные нарушения функции репродуктивной системы, большей частью с выключением генеративной способности организма. При субклинических формах диабета генеративная функция сохранена, однако страдает развитие плода. СТГ, не являясь специфическим гормоном репродуктивной системы, тем не менее оказывает большое влияние на процессы репродукции. Известно, что как избыток, так и недостаток продукции СТГ может вызвать нарушения функции репродуктивной системы [84]. Наиболее тяжелым нейроэндокринным заболеванием, вызванным гиперпродукцией СТГ, является акромегалия — результат 219 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы развития аденомы гипофиза (соматотропиномы). Это заболевание развивается в основном у людей активного репродуктивного возраста. В первые годы заболевания, при отсутствии яркой клинической картины акромегалии, у пациенток при обследовании выявляются такие нарушения в репродуктивной сфере, как галакторея, нарушения менструального цикла по типу опсоменореи, а затем и аменорея. В более поздний период заболевания нередко развиваются гипофункция и гипоплазия яичников, равно как и других эндокринных желез. Доказательством отрицательного влияния гиперпродукции СТГ на функцию репродуктивной системы является тот факт, что лечение акромегалии и нормализация уровня СТГ в крови приводят к нормализации функции репродуктивной системы, вплоть до полного восстановления генеративной функции [84]. В последнее время в литературе появились сообщения об увеличении количества пациенток с так называемыми «молчащими» аденомами гипофиза. У таких пациенток с высоким уровнем СТГ и верифицированной аденомой гипофиза клиническая картина акромегалии практически отсутствует. Однако при обследовании у них достаточно часто выявляются нарушения функции репродуктивной системы. Хорошо известна связь повышенного уровня ПРЛ в крови женщин с нарушениями функций репродуктивной системы. Однако до сих пор остается дискуссионным механизм влияния пролактинсе-кретирующей функции гипофиза на репродуктивную систему. В настоящее время принято считать, что основная роль в регуляции секреции ПРЛ принадлежит нейромедиатору ДА, выступающему в качестве ПИФ. Он действует через рецепторы на мембранах лактотрофов, уменьшая внутриклеточную концентрацию АМФ, транскрипцию гена ПРЛ, синтез и секрецию гормона. Действие ДА в аденогипофизе осуществляется с помощью рецепторов, которые принимают участие в подавлении активности аденилатциклазы. Имеются и другие факторы, которые обусловливают секрецию ПРЛ, — тиролиберин (особенно), вазоактивный интестинальный пептид и, возможно, ГЛ. Секреция ПРЛ, как и большинства других гормонов аденоги-пофиза, характеризуется наличием циркадианного ритма. Отмечается увеличение его уровня в ночное время, а после пробуждения концентрация гормона начинает снижаться. Как и другие гормоны 220 2.2. Влияние эндокринных заболеваний передней доли гипофиза, ПРЛ секретируется в пульсирующем режиме с частотой 1—2 импульса за 6 ч. Существует множество физиологических состояний, которые коррелируют с увеличением содержания ПРЛ в крови. К ним относятся: прием пищи, физическая активность, стресс, коитус, беременность, кормление грудью и т.д. Длительное недосыпание вызывает увеличение содержания ПРЛ, которое можно расценивать как функциональную гиперпролактинемию в том случае, если не обнаружена патология турецкого седла. В течение менструального цикла концентрация ПРЛ в крови растет в поздней фолликулиновой и остается увеличенной в течение всей лютеиновой фазы цикла, в конце которой имеет место снижение уровня этого гормона. В литературе имеются сведения об изменении характера импульсной секреции гонадотропинов при гиперпролактинемии. Механизм нарушения функции репродуктивной системы у пациенток с аменореей на фоне гиперпролактинемии заключается в нарушении базальной секреции гонадотропинов. Периодически наблюдаемые выбросы ЛГ у таких пациенток сравнимы с предовуляторными пиками ЛГ у здоровых женщин. Это свидетельствует о сохранности у таких пациенток гипоталамо-гипофизарных структур, ответственных за циклическую секрецию гонадотропинов. Показано, что у подавляющего большинства пациенток с функциональной гипер-пролактинемией возникают прогестерон-дефицитные состояния, которые клинически проявляются ановуляцией и неполноценной лютеиновой фазой. Синтез и выброс ПРЛ из лактотрофов интенсивно изучался в последние два десятилетия. В противоположность другим клеткам аденогипофиза, в отсутствие гипоталамической регуляции лактотрофы синтезируют свой гормон в высокой концентрации. Разрушение срединного возвышения, перерезка ножки гипофиза, пересадка гипофиза под капсулу почки — все это приводит к гиперпролактинемии. Инкубация фрагментов гипофиза или изолированных клеток in vitro также ассоциируется с выбросом ПРЛ. При анатомическом повреждении, действии массы больших гипофизарных или гипоталамических опухолей или при использовании антагонистов ДА в результате нарушения дофаминергическо-го гипоталамического контроля лактотрофов гипофиза возникает 221 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы гиперпролактинемия. Последняя представляет собой результат нарушения гипоталамо-гипофизарной системы и приводит к гипо-гонадизму, снижению либидо и/или галакторее. Она может также развиваться при действии нейролептических препаратов, подобных резерпину и фенотиазину а также хлорпромазину и галоперидолу. Бромкриптин и (с недавних пор) перголид являются агонистами ДА, которые эффективно подавляют продукцию ПРЛ и используются в клинической практике для лечения гиперпролактинемии. Только 10% случаев гиперпролактинемии устойчивы к действию бромкриптина, остальные реагируют значительным уменьшением гиперпролактинемии. Помимо этих препаратов выделен целый ряд биологически активных соединений, которые также оказывают блокирующее действие на секрецию ПРЛ. К ним относятся: ГАМК, неочищенный гормон эпифиза и др. Глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны оказывают подавляющее действие на секрецию ПРЛ, эстрогены стимулируют продукцию и секрецию гормона. Существует мнение, что стимулирующее действие на синтез ПРЛ оказывает тиролиберин. Показано, что тиролиберин является стимулятором секреции не только ТТГ, но и ПРЛ. Имеются данные о том, что тироксин и трийодтиронин не только тормозят секрецию ТТГ, но в некоторых случаях могут снижать секрецию ПРЛ. Установлено также, что в роли стимуляторов секреции ПРЛ выступают серотонин, гистамин, окситоцин, ангиотензин, нейротензин и ряд других веществ. В последнее десятилетие получен ряд доказательств наличия системы ауторегуляции секреции ПРЛ в лактотрофах, которая осуществляется по механизму обратной связи. Наряду с принципиальным сходством в характере секреции ПРЛ и других тропных гормонов гипофиза имеются и существенные различия. В отличие от других тропных гормонов, импульсная секреция ПРЛ достаточно нерегулярна. Если характер секреции гормона роста зависит от уровня продукции Э2, то, по мнению ряда авторов, такой зависимости в секреции ПРЛ не обнаруживается. Это указывает на тесную взаимосвязь гонадотропной и соматотропной, но не лактотропной функции гипофиза. Ранее мы обсуждали положение о взаимодействии и взаимовлиянии отдельных гипоталамических факторов, регулирующих 222 2.2. Влияние эндокринных заболеваний отдельные тропные функции гипофиза, основанное на анатомической их близости в гипоталамусе и однотипности строения гипо-таламических генераторов (кольцевое строение) секреции тропных гормонов гипофиза. Установлено, что ингибитор секреции СТГ подавляет не только секрецию СТГ и инсулина, но и ПРЛ, а также индуцированную с помощью соматотропин-рилизинг фактора секрецию ТТГ. Следовательно, один и тот же нейрогуморальный фактор может модулировать секрецию нескольких либеринов, а значит, и нескольких тропных гормонов. Гиперпролактинемия может иметь место при пролактинсекрети-рующей аденоме гипофиза, акромегалии (как следствие продукции гормонов аденомой смешанной природы), беременности, хронической почечной недостаточности, гипоталамических нарушениях и терапии фармакологическими препаратами (фенотиазин, метил-дофа, метоклопрамид, верапамил и др.) Уровень ПРЛ выше 1000 мМЕ/л обычно ассоциируется с про-лактиномой. Гиперпролактинемия, как правило, сопровождается нарушениями менструальной функции и (часто) галактореей у женщин, импотенцией и бесплодием у мужчин, головной болью, нарушениями функций органов чувств. Пролактиномы в большинстве случаев представляют собой гор-монсекретирующие гипофизарные аденомы. Эти моноклональные опухоли классифицируются как микро- (< 10 мм) или макропролак-тиномы (> 10 мм). Некоторые опухоли продуцируют одновременно ПРЛ и СТГ (смешанные соматотропинома и пролактинома). Лечение может быть фармакологическим (агонисты ДА), а при определенных формах (резистентность к препаратам) — хирургическим (транссфеноидальная резекция). Таким образом, не только выраженные клинические формы заболеваний надпочечников, щитовидной и поджелудочной желез, но и субклинические формы других эндокринных заболеваний (эндемический зоб, скрытая форма диабета) оказывают влияние на репродуктивную функцию женского организма. Это положение подтверждают данные исследования функционального состояния надпочечников, щитовидной железы, пролактин- и соматотропин-секретирующей функции аденогипофиза у 45 практически здоровых женщин активного репродуктивного возраста и у 234 пациенток с 223 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы гипо- и гипергонадотропными формами аменореи, СПКЯ и трубным бесплодием. Проведенный анализ выявил специфическое для каждой из исследуемых патологий репродуктивной системы распределение субклинических форм эндокринных отклонений (см. таблицу). Таблица Частота субклинических форм эндокринных нарушений при различных патологиях репродуктивной системы
Группа обследованных Повышение концентрации гормонов в крови обследованных, % Субклиническое нарушение функции щитовидной железы, %
Кор-тизол Тестостерон 17-ОП ДЭА ПРЛ стг Гипер-тиреоз Гипотиреоз Практически здоровые (n = 45) 6 14 15 23 4 17 19 19 Гипогона-дотропная аменорея (n = 51) 30 2 19 16 0 19 38 7 Гипергона-дотропная аменорея (« = 15) 43 8 70 17 9 17 0 43 СПКЯ (n = 48) 25 38 39 20 0 18 0 19 Трубное бесплодие (n = 75) 25 3 30 20 7 35 14 33 Все исследованные формы патологий репродуктивной системы сопровождались субклиническими нарушениями стероидогенной функции коры надпочечников. При этом при гипогонадотропной аменорее наблюдалось увеличение только глюкокортикоидной продукции, в то время как при гипергонадотропной аменорее возрастала концентрация не только кортизола, но и его предшественника 224 2.2. Влияние эндокринных заболеваний 17-ОП. При СПКЯ и трубном бесплодии увеличивалась секреция как глюкокортикоидов, так и андрогенов. Заметна обратная зависимость между формой аменореи и типом нарушения функции щитовидной железы: при гипогонадотропной аменорее выявлена преимущественно субклиническая форма гипер-тиреоза, а при гипергонадотропной аменорее — субклинический гипотиреоз (у практически здоровых женщин эти формы патологии щитовидной железы встречаются с одинаковой частотой). Особый интерес представляет выявление у 35 % пациенток с трубным бесплодием повышенного уровня СТГ в крови. Подобных результатов не получено ни в одной из других исследуемых групп, и мы не нашли аналогичных данных в доступной литературе. Обнаруженный факт может иметь значение для уточнения генеза и выбора методов стимуляции овуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при данной патологии. Не менее интересно отсутствие случаев гиперпролактинемии у пациентов с СПКЯ и гипергонадотропной аменореей. При гипо-и гипергонадотропных формах аменореи отмечен низкий уровень ПРЛ в крови, т.е. относительная гипопролактинемия. Полученные данные свидетельствуют о влиянии субклинических форм нарушения функции таких эндокринных желез, как надпочечники и щитовидная железа, на состояние репродуктивной системы. На специфическую связь репродуктивной системы и системы гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа указывают сдвиги в функциональной активности щитовидной железы (оцениваемой по поглощению йода, размеру железы и структуре ее паренхимы), происходящие в период полового созревания, на протяжении менструального цикла, во время беременности, после аборта и, наконец, в климактерический период. Роль надпочечников в созревании репродуктивной системы общеизвестна, но значение системы гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников в угасании репродуктивной функции продолжает служить предметом широкого обсуждения. Результаты последних исследований привлекают внимание к роли СТГ в репродукции. Нарушение пролактинсекретирующей функции аденогипофиза, видимо, не ведет к развитию патологий репродуктивной системы. Случаи сочетанных нарушений гонадотропной и пролактинсекретирующей функций гипофиза объясняются, скорее всего, общностью регулирующих механизмов. Тот факт, что положительный эффект 225 Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы стимуляции овуляции (наступление беременности) у ряда пациенток с перечисленными выше патологиями был получен только после предварительной коррекции субклинических или первоначальных клинических отклонений в состоянии щитовидной железы или надпочечников, свидетельствует о важной роли функционального состояния эндокринной системы женского организма в реализации репродуктивной функции. Эта проблема требует углубленного исследования, ибо открывает принципиально новые перспективы в лечении целого ряда патологических состояний репродуктивной системы женского организма.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Влияние эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
