Это заболевание связано с аномалией А'-хромосомы. Оно было обнаружено, когда медики обратили внимание, что в психиатрических больницах число пациентов-мужчин с отставанием умственного развития на 30–50% превышает число женщин с подобной симптоматикой. Анализ родословных выявил, что в этих случаях, как правило, речь идет не о мутации одиночного гена, локализованного на А"-хромосоме (наподобие, например, гемофилии), а о принципиально другом явлении. В кариотипе большого числа таких больных-мужчин была обнаружена так называемая "ломкая А"-хромосома" (fragile ЛГ-chroraosorae). На цитологических препаратах это выглядело как сужение или перетяжка на дис-тальном конце длинного плеча А'-хромосомы, причем здесь часто имели место разрывы А'-хромосомы. Как только медицинские генетики научились отслеживать этот хромосомный дефект, стало ясно, что данное заболевание распространено очень широко: по частоте встречаемости оно оказалось вторым после трисомии 21 (синдрома Дауна). В настоящее время неизвестны генетические аналоги этой болезни у животных. Однако нам представляется важным описать ее недавно обнаруженные особенности, поскольку они, по-видимому, достаточно универсальны и могут объяснить сложную картину наследования ряда психических болезней человека. Очевидно, что больной-мужчина получает ломкую А'-хромосому от матери. Несмотря на то, что в части тканей матери аномальная по структуре А"-хромосома бывает активной (феномен Лайон, см.: Айала, Кайгер, 1988). Однако ни у матерей больных, ни у их родственниц (носителей такой А'-хромосомы) заметных отклонений в общем уровне умственного развития поначалу не видели. Однако при более тщательном обследовании большого числа семей с ломкой А"-хромосомой были установлены сложные и достаточно уникальные отклонения. При анализе родословных семей с синдромом ломкой ^-хромосомы, у некоторых лиц мужского пола были обнаружены цитогенети-ческие признаки заболевания (в строении А'-хромосомы), передава-шиеся их дочерям, хотя у них самих признаков психической патологии не было. Сходные отклонения в "обязательности" передачи по наследству этой патологии свойственны и женщинам. Подобное явление обычно описывается как низкий уровень "пенетрантности" патологического признака (см.: 8.2.6). Забегая вперед, скажем, что в настоящее время оно получает объяснение как феномен предмутационного (потенциального) изменения ДНК*. Прогресс в понимании патогенеза данного заболевания стал возможен с применением методов молекулярной генетики (Warren, Ashley, 1995). С помощью генетического и физического картирования, а также генетики соматических клеток в 1991 г. было определено положение данного локуса на А'-хромосоме и идентифицирована мутация, ответственная за данный синдром. Ген, получивший название fragile X mental retardation 1 (FMR1), вариабелен по длине: у разных индивидуумов последовательность этого гена включала разное число пар нуклеотидов. Нестабильность размера этого гена определялась вариабельностью длины только одного его участка, который относился не к структурной, а, видимо, к регуляторной части гена. Этот вариабельный участок гена FMR1 состоял из необычно длинной последовательности повторов, состоящих из комбинации (триплета) CGG (цитозин–гуанин–гуанин). Число таких триплетов в обычной популяции человека обычно варьирует от б до 54 (в среднем – 30). Далее было показано, что в семьях, где есть больные с синдромом ломкой Х-хромосомы у мужчин-носителей и у их дочерей (у последних не отмечалось присущих этой болезни отклонений психики), число повторов триплета CGG, в гене FMR1 варьирует в пределах 54–200, а у больных их число превышает 200, иногда достигая 1000 и более. Таким образом, молекулярно-генетическое исследование синдрома ломкой А'-хромосомы обнаружило тесную ассоциацию тяжести клинических проявлений болезни и числа повторов триплета CGG. Другое проявление аномалии на молекулярном уровне – это измененный характер метилирования определенного участка данного гена, причем интенсивность нарушения также зависела от тяжести клинической симптоматики. Полагают, что данное нарушение ме тилирования впрямую связано с изменением (снижением) транскрипции гена FMR1 (Warren, Ashley, 1995). * Премугация, или предмугационное (потенциальное) изменение – генетический феномен, связанный с тем. что лишь небольшая часть повреждений генома превращается затем в мутационные изменения. Большая часть их устраняется в процессе генетической репарации (см.: Фогель, Мотульский, 1990). Наиболее подробно изучены предмутационные изменения при воздействии на геном мутагенных факторов разной природы (Дубинин, 1978; Инге-Вечомов, 1989)
Итак, существуют какие-то механизмы, посредством которых происходит превращение нормального гена, имеющего малое число повторов специфического триплета, в ген, который еще нормален по своим функциям, но уже легко может стать аномальным. Такая аномалия встречается у лиц-носителей без признаков болезни. Эта измененная последовательность затем преобразуется в такую, которая уже провоцирует функциональные нарушения и может считаться мутантной формой гена. Итак, исследование синдрома ломкой Х-хромосомы позволило получить конкретную информацию о том, как может происходить превращение премутаций в истинные мутационные события.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «ЛОМКАЯ ЛГ-ХРОМОСОМА» з дисципліни «Основи етології і генетики поведінки»
