ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ИХ СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Это, в первую очередь, женские половые гормоны фолликули-новой фазы менструального цикла: эстрогены (эстрон — Е,, эстрадиол — Е2 и эстриол — Е,), которые вырабатываются гранулезными клетками яичников, а также образуются в результате ароматизации андрогенов в жировой ткани; андрогены — мужские половые гормоны (тестостерон и андростендиол), синтезируемые в женском организме тека-клетками яичников и надпочечниками, и, наконец, прогестерон, гормон лютеиновой фазы менструального цикла, который называют также гормоном желтого тела, указывая при этом на место его синтеза. Как известно, основной точкой приложения половых стероидных гормонов являются, в первую очередь, яичники и матка. Сбалансированное действие этих гормонов направлено на созревание яйцеклетки и овуляцию, а также последующую имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в подготовленный эндометрий полости матки и дальнейшее вынашивание беременности. Органом-мишенью для половых стероидных гормонов является также молочная железа — ее протоки и альвеолы, функционирование которых обеспечивает процесс лактации, т.е. функцию вскармливания потомства. Кроме того, воздействуя на ткань мозга, половые стероидные гормоны влияют на функциональное состояние ЦНС (эмоции, память, мышление), в том числе обеспечивая либидо, играющее известную роль в реализации репродуктивной функции. ?;. Таким образом, именно сбалансированное взаимодействие половых стероидных гормонов, осуществляемое при взаимосвязи с рядом тропных гормонов, факторов роста и других биологически активных веществ (биогенных аминов), обеспечивает нормальную репродуктивную функцию женщины, т.е. оплодотворение, вынашивание беременности, рождение и кормление ребенка, а также, соответственно, состояние функционального здоровья органов-мишеней — матки, яичников и молочных желез и, как показали исследования последних лет, в значительной степени центральной нервной системы. Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 255 Научный подход к эндокринологическим аспектам репродукции у женщин берет начало в первом десятилетии прошлого века, когда экспериментально была доказана эндокринная функция яичников (табл. 1). Основание современным представлениям об овариальных стероидах было положено Е. Allen и Е. Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно — ответственное за рост и функционирование половых органов, а второе — за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности. Впоследствии почти одновременно в нескольких лабораториях были выявлены и идентифицированы три основных эстрогена человека: эстрон, эстриол и 17р-эстрадиол — наиболее важный и биологически активный эстроген, который был синтезирован из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 году. В 1934 г. A. Butenandt и V. Westphal впервые выделили вещество, обладающее прогес-тероновой активностью, a Slotta точно расшифровал структуру прогестерона. За методику синтеза прогестерона A. Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии. Дальнейшее изучение процессов синтеза половых стероидных гормонов и их метаболизма, а также экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях женского организма и особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дис-гормональных заболеваний у женщин и создание медикаментозных препаратов, обладающих свойствами половых стероидных гормонов, что, соответственно, предоставило возможность патогенетической терапии этих заболеваний. Таблица 1 Этапы эволюции репродуктивной эндокринологии (Yen S.S.C. et al., 1999)
256 Эндокринная гинекология Эстрогены часто образно называют "гормонами молодости", "гормонами красоты и положительных эмоций" и, соответственно, снижение содержания эстрогенов в женском организме, развивающееся в результате истощения яичников, их возрастного увядания или удаления, приводит к ряду трофических и метаболических изменений, характеризующих в значительной степени процесс старения организма женщины (Манухин И.Б. и соавт., 2001; Yen S.S.C. et al., 1999). Системные эффекты эстрогенов, применяемые в заместительной гормональной терапии (ЗГТ), детально изложены в разделе патологии климактерического периода. Там же определены принципы дифференциального подхода к применению эстрогенов. Системное действие синтетических эстрогенов, применяемых в комбинированных оральных контрацептивах (КОК), отражено в таблицах 2 и 3. Представленные данные, по нашему мнению, могут быть полезны клиницисту при оценке тех или иных лабораторных исследований у женщин, применяющих КОК. Что касается прогестерона, то само название гормона второй фазы менструального цикла обеспечивает его основное предназначение: прогестерон — "pro gesta-tio", т.е. "для беременности". Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании, и, соответственно, именно эти патологические состояния в первую очередь являются показанием к применению прогестагенов. Известно также, что эстрогены обеспечивают процесс пролиферации эндометрия, а прогестерон — его секрецию в ходе подготовки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Таким образом, относительный или абсолютный дефицит прогестерона обуславливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия. Именно гиперпластические процессы эндометрия, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов. Изучение особенностей стероидогенеза в яичниках и метаболизма половых стероидов в организме (рис. 1), а также открытие стероидпродуцирую-щей функции глии и обмена нейростероидов в мозге обусловило применение прогестагенов в лечении таких заболеваний, как предменструальный синдром (ПМС), дисменорея и др. (Brain, 1996). Таким образом, сегодня сформулированы основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике: Невынашивание беременности, бесплодие (особенно при недостаточности II фазы менструального цикла) Гиперпластические процессы эндометрия Эндометриоз Миома матки Протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии Профилактика "синдрома вспышки" при применении агонистов ГнРГ (по данным литературы отмечается в 10-15% случаев за счет кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10-12-й день после 1-ой инъекции агониста Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 257 и проявляется в виде межменструалъных кровянистых выделений или некоторого усиления болей при эндометриозе) Дисменорея Предменструальный синдром Некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) Таблица 2 Метаболические эффекты этинилэстрадиола в дозах, применяемых в современных КОК (Yen S.S.C. et al., 1999)
58 Эндокринная гинекология Таблица 3 Изменение некоторых клинико-биохимических показателей на фоне применения КОК (Yen S.S.C. et al., 1999)
Примечание: Is возрастает; ^ слегка возрастает; Ф снижается; v* слегка снижается; — без изменений Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 259
260 Эндокринная гинекология Наличие в арсенале врача достаточно большого выбора препаратов, обладающих прогестагенным действием, но несколько разнящихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов, предопределяет необходимость разработки принципов дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата при той или иной патологии с учетом индивидуальных особенностей организма каждой конкретной женщины. Спектр прогестагенов, применяющихся сегодня в клинической практике, включает природные и синтетические препараты (табл. 4). Таблица 4 Прогестагены, применяемые в гинекологической практике
Натуральный прогестерон - для парентерального применения (мази, гели, инъекции) - для перорального применения (микронизированный — Утрожестан) Синтетические прогестагены
Структурно сходные прогестерону Преанановые производные Ацетилированные: - медроксипрогестерона ацетат - мегестрола ацетат - ципротерона ацетат - хлормадинона ацетат - иедрогестон Неацетил ированные: - дидрогестерон (Дуфастон) Непрегнановые производные: - демегестон - промегестон - номегестрола ацетат Структурно сходные тестостерону Этинилированные Эстрановые производные: - норэтиндрон (Примолют-нор) - норэтинодрел -линестренол - норэтиндрона ацетат - этинодиола диацетат Гонановые производные: - левоноргестрел - дезогестрел - гестоден . - норгестимат Неэтинилированные: - диеногест Существует только один природный прогестаген, имеющий биологическое значение и применяемый в клинической практике, — прогестерон. Обладая способностью связываться только с прогестероновыми рецепторами (табл. 5), этот прогестаген не вызывает множественных системных эффектов в организме женщины, однако применение его больших доз за счет влияния на энзимы, участвующих в метаболизме стероидов (см. рис. 1), обеспечивает антиминералокортикоидное, а также слабое антиандрогенное и глю-кокортикоидное действие (табл. 6). Наличие в настоящее время микронизированной формы прогестерона (Утрожестан) обеспечивает возможность как перорального, так и вагинального его применения. Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 261 Таблица 5 Способность разных типов гестагенов взаимодействовать с прогестероновыми андрогенными рецепторами (Donald P. McDonnell, 2000; Oettel M, Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999)
Прогестаген рецепторы Прогестероновые рецепторы Андрогенные Прогестерон + - Дидрогестерон + + - Медрогестерон + - Хлормадинона ацетат + + ± Мегестрола ацетат + + ± Медроксипрогестерона ацетат + + ± Ципротерона ацетат + + Демегестон + + - Промегестон + + + - Номегестрола ацетат + + + - Норэтинодрел + + + Левоноргестрел + + + + + Норгестимат + ± 3-кето-дезогестрел + + + + Гестоден + + + + В настоящее время имеется также возможность применения прогестерона трансдермально в виде геля (Прожестожель). Трансдермальное применение прогестерона обеспечивает поступление гормона непосредственно в кровеносное русло, минуя первичный метаболизм в печени. Это очень важно для пациенток с патологией печени и желудочно-кишечного тракта. Однако для достижения в сыворотке крови концентрации гормона, необходимой для лечения большинства патологических состояний, в терапии которых используются прогестагены, необходимо было бы применение достаточно больших доз Про-жестожеля. Именно поэтому наиболее широкое клиническое применение этот препарат получил в лечении ряда дисгормональных заболеваний молочных желез, учитывая наличие локального биосинтеза эстрогенов, что более подробно освещено в разделе, посвященном патологии молочной железы. Говоря о возможных путях введения прогестагенов, следует отметить, что с точки зрения влияния на эндометрий перспективным является внутри-маточное введение одного из наиболее активных прогестагенов — левонорге-стрела в виде внутриматочной системы (ВМС) "Мирена". При использовании этой системы ежедневно в полость матки высвобождается 20 мг левоноргест-рела, при этом концентрация его в плазме крови составляет 170 пг/мл через неделю использования ВМС и 119 пг/мг — через 1 год (Tapani Luukkainen, 1998). Концентрация же таким образом введенного гормона в эндометрии в 1000 раз превышает его содержание в плазме крови (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000), что обеспечивает достаточную стромальную супрессию эндометрия с минимальным системным воздействием на организм. 262 Эндокринная гинекология Таблица 6 Спектр гормональных эффектов прогестагенов (Donald P. McDonnell, 2000; Oettel M., Schillinger E„ 1999; Yen S.S.C. et al., 1999)
+ - - + Производные гидроксипрогестерона Медрогестон + + + ± - - - + Хлормадинон ацетат + + + - + + + Ципротерон ацетат + + + - + + - + Мегестрол ацетат + + + - + + - + Медроксипрогестерон ацетат + + + - + - + + + Производные спиронолактона Дроспиренон + + + - - + - + + Следует отметить, что содержание левоноргестрела в плазме крови при использовании системы "Мирена" в 100 раз ниже, нежели при использовании соответствующих оральных контрацептивов (Sholten P.S., 1989), чем и обусловлено практическое отсутствие нежелательных системных эффектов этого гестагена. Указанные преимущества локального введения левоноргестрела обеспечивают возможность использования системы "Мирена" у женщин, имеющих противопоказания к применению оральных контрацептивов: сахарный диабет, гипертензия, гиперкоагуляция, возраст более 40 лет, курение и т.д. (Kerstin Andersson, 1998; Sholten P.S., 1989; Tapani Luukkainen, 1998). Что касается имеющегося на сегодня многообразия синтетических прогестагенов, то классифицируются они по строению исходной стероидной молекулы, из которой их получают (см. табл. 4), и, соответственно, обладают различной способностью связываться с различными рецепторами (см. табл. 5, 6). Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 263 Первым соединением, синтезированным С. Djerassi et al. (1951), был 17а-этинил-19-нортестостерон (норэтиндрон), который стал родоначальником целого поколения гестагенных 19-норстероидов и обладал некоторыми эстрогенными свойствами. Следующим открытием стал норгестрел (производное 19-нортестостерона 2-ой генерации), а затем и левоноргестрел, которые являются одними из наиболее сильных норстероидов, активных при пероральном применении и, как уже упоминалось, при локальном введении в полость матки. Замещение метильной группы у С,,-молекулы норгестрела привело к образованию другого сильного прогестагена 3-ей генерации — дезогестрела, который входит в состав ряда производимых в Европе пероральных контрацептивов. Не менее интересно получение прогестагенов, структурно связанных с прогестероном. Известно, что прогестерон теряет свою биологическую активность при присоединении гидроксильной группы к С17 в а-положении. Однако образующееся вещество — 17а-гидроксипрогестерон после этери-фикации дает 17а-ацетоксипрогестерон — умеренно активное гестагенное соединение. Оно стало исходным для дальнейшего получения ряда важных веществ. Удлинение алкильной цепи 17а-гидрокси-эфиров позволило получить длительно действующие прогестагены для парентерального применения, такие как 17а-гидроксипрогестерона валерат и 17а-гидроксипрогес-терона капронат. В результате модификации С6-молекулы гидроксипрогесте-рона ацетата синтезированы мощные пероральные гестагены. Один из 6-метил-аналогов — медроксипрогестерона ацетат (Провера, Депо-провера). Отдельно следует остановиться на неацетилированном прегнановом производном, структурно связанном с прогестероном, — дидрогестероне (Дуфа-стон). Будучи по химической структуре максимально сходным с натуральным прогестероном (рис. 2), этот прогестаген за счет наличия всего одной дополнительной двойной связи обладает большей в сравнении с прогестероном способностью связываться с прогестероновыми рецепторами (см. табл. 5) и оказывать более выраженный прогестагенный эффект при отсутствии влияния на андрогенные и эстрогенные рецепторы. Антиминералокортикоидное действие дидрогестерона обеспечивает стабильность или даже снижение массы тела при применении препарата как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных гормональных препаратов для лечения климактерических нарушений.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ИХ СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ» з дисципліни «Ендокринна гінекологія»
