Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000. Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболева- ние и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мы- шечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирую- щую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и ат- рофию половых органов. Обычно первые клинические проявления МД наблюдаются в 30-40 лет, однако в некоторых случаях она раз- вивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тя- желее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выжив- ших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к 10-летнему возрасту. Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и картирована. Биологический механизм этой мутации связан с неста- бильной природой повторяющейся последовательности азотистых ос- нований (о структуре ДНК — гл. IV) на участке гена, расположенном на длинном плече хромосомы 19 (гл. I). Генетический механизм неста- бильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнитель- но недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов (гл. I), выстраивают повто- ряющиеся последовательности, которые включают от двух до несколь- ких сотен таких сегментов, Повторяющуюся последовательность мож- но представить следующим образом: АСАСТ — сегмент повторяющейся последовательности; АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ- повторяющаяся последова- тельность из 5 сегментов; (А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 разных аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность. На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов),
84 Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное коли- чество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обыч- но наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколе- ния к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благо- даря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локу- се, повторяющиеся последовательности привлекают особое внима- ние генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов в геноме человека. Было замечено, что чем больше количество повторяющихся после- довательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность) у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (табл. 3.1). Как правило, здоровые люди являются носителями повторяющихся последовательностей длиной в 5—35 сегментов. Аллели больных, страда- ющих легкой формой МД, содержат 50-150 повторов. Аллели больных с классическим МД фенотипом (обычно это больные, у которых кли- нические симптомы появляются в 30-40-летнем возрасте) содержат от 100 до 1000 повторов, а аллели больных МД, симптоматика которых проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В це- лом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше по- второв она содержит), тем раньше обнаруживает себя заболевание и тем тяжелее оно протекает, Это явление известно под названием «гене- тическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не толь- ко для МД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Ген- тингтона и синдрома «ломкой» Х-хромосомы — второго, после синдро- ма Дауна, по частоте встречаемости среди умственно отсталых). Таблица 3.1 Фенотипические проявления МД в зависимости от количества сегментов нуклеотидных повторяющихся последовательностей Фенотип
Клинические симптомы
Количество повто- ряющихся сегментов
Легкая форма МД катаракты
50-150
Классическая форма МД
миотония мышечная атрофия преждевременное облысение атрофия половых органов 100-1000
Врожденная МД
гипотония умственная отсталость дисплегия > 1000
Ви переглядаєте статтю (реферат): «ЭКСПАНСИЯ (ИНСЕРЦИЯ) ПОВТОРЯЮЩИХСЯ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ (МД)» з дисципліни «Психогенетика»
