Лейомиома матки (ЛМ) — одна из наиболее часто встречающихся доброкачественных опухолей репродуктивной системы женщины. Опухоль имеет мезенхимальное происхождение и образуется из мезенхимы полового бугорка, окружающей зачатки мюллеровых протоков (рис. 4.8). Мезенхима является предшественником примитивного миобласта, индифферентных клеток стромы эндометрия и различных клеточных компонентов, из которых образуются сосуды (эндотелиальные, мышечные и периваскулярные клетки). Развивающиеся из этих зачатков опухоли матки имеют разнообразное строение — лейомиома, ангиома, внутривенная лейомиома, гемангиоперицитома, лейомиосаркома, смешанные мезо-дермальные опухоли и др. Для обозначения данного вида опухоли использовались различные термины — «лейомиома», «миома», «фибромиома», «фиброма» — хотя в повседневной практике в эти понятия вкладывался один и тот же смысл. Общепринятый в настоящее время термин «лейомиома» в наибольшей степени соответствует морфогенети-ческим представлениям о патобиологии опухоли, развивающейся из миометрия. Вместе с тем перечисленные выше термины могут иметь и самостоятельное значение для большей детализации истинных соотношений между содержанием в опухоли мышечных и соединительнотканных элементов. По имеющимся в литературе данным [20], в узлах ЛМ, располагающихся в среднем и внутреннем слоях миометрия, соотношение паренхимы и стромы равно 2:1, что позволяет считать межмышечные и подслизистые узлы истинными лейомиомами. В узлах же подбрюшинной локализации это соотношение равно 1:3, и в соответствии с морфологическими признаками они являются фибромиомами (рис. 4.9). Рост и развитие узлов ЛМ происходит в основном в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон — по средней линии, вблизи трубных углов, по бокам шейки и тела матки, и узел опухоли как бы повторяет парен-химатозно-стромальные и гистохимические особенности того слоя миометрия, из которого происходит его развитие. Морфогенез. Макроскопически развитие ЛМ характеризуется значительным разнообразием в отношении количества и величины узлов опухоли, которые могут располагаться в различных ее отделах, в том числе и в области шейки и перешейка матки. На разрезе 463
Рис. 4.8. Схема эмбрионального происхождения мезенхимальных опухолей матки
4.4. Лейомиома матки
Рис. 4.9. Развитие и локализация миомы матки (схема) (по [20]): 1 — подбрюшинная; 2— подслизистая; 3— внутрисвязочная; 4— межмышечная узлы опухоли имеют сферическую форму, характерную белесоватую поверхность, четко отделены от окружающего миометрия. При развитии множественных узлов или значительном размере опухоли происходит деформация полости матки, и по мере роста нередко возникают разнообразные дегенеративные изменения (обызвествление, кистозная дегенерация, муцинозное превращение и др.). При гистологическом исследовании обнаруживаются переплетающиеся пучки удлиненных гладкомышечных эозинофиль-ных волокон веретенообразной формы с сигарообразными ядрами, окруженные коллагеновой соединительной тканью с кровеносными сосудами различной величины. В препаратах обнаруживается различное количество тучных клеток с метахроматическими гранулами, которые встречаются в соединительной ткани многих органов и 465 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости содержат такие физиологически активные вещества, как гистамин и гепарин. При наиболее типичных дегенеративных изменениях в ткани опухоли по типу гиалиноза соединительнотканная строма приобретает гомогенное строение. В участках гиалиноза нередко встречаются кальцификаты, а при кистозной дегенерации обнаруживаются полости, наполненные жидким содержимым. В препаратах так называемых пролиферирующих ЛМ расположение клеточных элементов имеет большую плотность, обычно без признаков атипии. При электронно-микроскопическом исследовании гладкомышеч-ные клетки ЛМ окружены большим количеством коллагена, но в остальном не отличаются от гладкомышечных клеток миометрия. Ядра имеют удлиненную форму с зубчатыми контурами, а в цитоплазме содержатся продольно ориентированные микрофиламенты с беспорядочно расположенными плотными тельцами, представляющие собой контрактильный аппарат клетки. На клеточной мембране расположено большое количество плоских участков соединения с микрофиламентами, разбросанных среди скоплений пиноцитоти-ческих пузырьков, участвующих в поглощении жидкости из внеклеточного пространства. В отличие от макроскопически неизмененного миометрия при лейомиоме и миометрия в интактной матке, нарушения на ультраструктурном уровне отмечаются со стороны клеточных органелл в миоцитах ткани опухоли и не обнаруживаются в миометрии тех же пациенток и интактной матке. К числу ведущих факторов морфогенеза ЛМ с позиции компенсаторных и дистрофических процессов относится развитие в ткани опухоли ишемии и дистрофических изменений (отек, плазматическое пропитывание, некроз, гиалиноз, кальцификаты), представляющих собой отдельные стадии патологического процесса, отделенные друг от друга временным промежутком. Возникающие по мере развития опухоли нарушения микроциркуляции и нарастание тканевой гипоксии вначале способствуют увеличению гранулярной цитоплазматической сети и количества митохондрий с их набуханием, а затем появлению в них ишемических зон липидного перерождения со слипанием миофибрилл, вакуолизацией ядер, диффузным отеком с повреждением клеточных мембран. Развитие подобных изменений завершается деструкцией коллагеновых волокон в стенках сосудов, пропитыванием их фибрином с образованием обширных зон гиалиноза [10]. 466 4 4. Лейомиома матки Для JIM, как известно, характерно узловатое строение. К числу же редких форм ЛМ относится так называемый диффузный лейоми-оматоз, который отличается от обычной узловатой формы опухоли вовлечением в патологический процесс всего миометрия, пронизанного бесчисленными доброкачественными мелкими узелками, состоящими из гладкомышечных элементов. При этой форме ЛМ матка чаще увеличена симметрично, а отдельные узелки опухоли имеют обычно микроскопические размеры, нечеткие контуры и различаются по плотности представленных в них клеточных элементов. Типичным признаком является концентрация гладкомышечных клеток вокруг мелких кровеносных сосудов по типу периваскуляр-ной их ориентации, а сами узелки окружены тонкостенными сосудистыми пространствами. В литературе описано всего несколько десятков случаев подобного заболевания. К числу редких морфоге-нетических вариантов относится также дольчатая, или гроздевидная, лейомиома. В условиях культивирования установлены более выраженная способность к росту клеточных элементов ткани опухоли нежели макроскопически неизмененного миометрия на отдалении от узлов, замедление роста эксплантатов ЛМ, а также различия в степени выраженности митотической активности в зависимости от времени роста/возраста культуры при отсутствии отличий в клеточном составе. В экспериментальных условиях в последнее время чаще всего используется метод моделирования наследственного рака матки у крыс линии Екег в связи с тем, что при инициировании опухоли у данной породы крыс развитие ЛМ происходит в виде первичного типа опухоли. При культивировании клеточных элементов из экспериментальных опухолей у крыс обычно удается выделить 7 различных клеточных популяций — 5 из числа доброкачественных образцов лейомиомы и 2 из лейомиосаркомы. Представители всех этих 7 клеточных популяций содержат маркер гладкомышечной ткани — а-актин, что свидетельствует о миометральном их происхождении. Данная модель с успехом используется при преклинической разработке новых методов лечебного воздействия [144]. Основой современной морфогенетической концепции ЛМ являются результаты исследований [75], осуществленных параллельно в клинических и экспериментальных условиях с помощью морфологического и морфоэнзиматического методов. В миометрии вне 467 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости узлов опухоли, особенно во внутреннем его слое, в сравнении с мио-метрием здоровых женщин обнаружены признаки усиления обменных процессов с более интенсивным выявлением РНП, усилением активности НАД-диафоразы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, выраженного особенно значительно в подслизистом слое матки. Установлено, что развитие ЛМ происходит из так называемых зон роста, располагающихся вокруг тонкостенных сосудов, к которым непосредственно примыкают гипертрофированные гладкомышечные клетки. Соответственно выделенным гистохимическим особенностям было сформулировано ставшее классическим представление о наличии в ткани опухоли «активных» и «малоактивных» зон роста и сделано заключение о том, что развитие ЛМ происходит именно из «активных» зон роста. Полученные результаты позволили выделить три стадии морфогенеза ЛМ: образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в мио-метрии с нарушением метаболизма; рост опухоли без признаков ее дифференцировки; рост опухоли с дифференцировкой и созреванием. Среди гистологических вариантов развития ЛМ, кроме выделения опухолей по тканевому составу, особое значение приобретает выделение простых и пролиферирующих форм опухоли [45, 80, 83, 93, 122]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», ЛМ используется при более плотном, чем обычно, расположении клеточных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста (повышенная митотическая активность, атипичные митозы, коагуляционный некроз или клеточный плеоморфизм). По данным одного из первых сообщений [93], опухоли пролиферативного типа были выявлены в 28 % наблюдений и характеризовались неравномерной выраженностью степени пролиферации миогенных элементов. Было выделено две разновидности этой формы: истинно растущие с явлениями пролиферации, которые соответствуют представлению об истинной доброкачественной опухоли миометрия, и ЛМ с признаками предсаркомы. Первая из этих разновидностей характеризуется возникновением мультицен-трических пролиферативных изменений по периферии и в толще сформировавшихся узлов опухоли, расположенных вблизи сосудов синусоидного типа, что соответствует описанным в литературе зонам роста. В пролиферирующих ЛМ мышечные клетки не имеют при- 468 4.4. Лейомиома матки знаков атипизма, увеличено количество клеточных элементов в сравнении с ЛМ без признаков пролиферации, а также количество РНК и ДНК. При развитии отечных изменений повышено содержание тучных клеток, отмечаются появление молодых форм и нарастание в отечной жидкости концентрации гистамина в количествах, которые нередко в 12—13 раз превышают нормальный уровень содержания последнего в плазме периферической крови. Авторы выделили также особую форму пролиферирующих ЛМ, которую по идентичности с морфологическим строением получаемых в экспериментальных условиях сарком сочли возможным отнести к предсаркомам. В пролиферирующих опухолях количество патологических митозов не превышает 25 %, а в предсаркомах достигает иногда и 75 %. В наблюдении других исследователей [83] ЛМ с преобладанием пролиферации гладкомышечных клеток без вторичных изменений были выявлены с аналогичной частотой — в 27,2 % исследованных образцов опухоли. При этом узлы опухоли были представлены беспорядочно переплетающимися пучками гладкомышечных клеток, разделенными узкими прослойками соединительной ткани. Ядра гладкомышечных клеток укрупнены, вытянуто-овальной формы, с мелкодисперсным строением хроматина. Во всех образцах обнаружены митозы со средним показателем митотической активности 6,2 ± 1,1; в 4 наблюдениях были выявлены участки с выраженной ати-пией гладкомышечных клеток. Авторами были также представлены характеристики двух типов роста ЛМ — истинного, обусловленного пролиферацией гладкомышечных клеток, и ложного, связанного с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли, и высказано предположение, что быстрый рост опухоли более типичен для узлов подслизистой и межмышечной локализации, а ложный — для подбрюшинных узлов. Аналогичная частота пролиферирующих ЛМ (27,3 отмечена и в осуществленном в последние годы более масштабном исследовании [80]. Частота выявления пролиферирующих ЛМ зависела от возраста обследованных: у женщин позднего репродуктивного возраста она встречалась в 16,3 % случаев, в пременопаузе — 30,6 % и в постменопаузе — в 38,1 %, что связывается с возрастанием соматических мутаций. В целом пролиферирующий тип ЛМ отличается истинным ростом, повышенной пролиферативной активностью и нарушением клеточных коопераций в миометрии. 469 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости Увеличение размеров матки при ЛМ у женщин репродуктивного возраста в 2/3 наблюдений происходит за счет так называемого ложного роста, что и имитирует быстрый рост опухоли. Увеличение размеров матки в подобных ситуациях иногда связывают с развитием в ткани опухоли активного воспалительного процесса с появлением мутного набухания, диффузных скоплений лимфоцитов и развитием соединительной ткани. Нередко у больных выявляются активные формы оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирусы герпеса, микоплазмы), а также изменения клеточного и гуморального иммунитета [67]. Таким образом, данные изучения особенностей гистологического строения дают основание для выделения трех основных разновидностей ЛМ в морфогенетическом отношении: 1) простых ЛМ, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контролируемых) гиперплазии; 2) пролиферирующих ЛМ, обладающих истинными критериями доброкачественной опухоли миометрия; 3) так называемых предсарком, которые относятся к промежуточному (пограничному) этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. Следует принимать во внимание, что при развитии множественной ЛМ пролиферативные изменения могут происходить не только в части узлов, но также и в отдельных участках одного и того же узла опухоли. Особо большое значение приобрело в онкогинекологии определение степени выраженности пролиферативного потенциала, склонности к озлокачествлению развившейся опухоли и чувствительности ее к гормональным влияниям. Принадлежность ткани к женскому типу характеризуется содержанием полового хроматина в 20-90 % ядер, к мужскому — < 3—9 %. В ткани ЛМ оно соответствует ядерному полу носителя, хотя и находится на уровне нижних границ нормального его содержания в тканях женского типа (21,4 ±2,1 %), и практически не отличается (р = 0,05) от его содержания в макроскопически неизмененном миометрии (23,02 ± 1,6%). В процессе динамического наблюдения за больными ЛМ, в том числе иногда и под влиянием гормональных воздействий, можно заметить обособление и пространственное перемещение узлов опухоли, вследствие чего из первичного ее зачатка происходит формирование узлов различной локализации — истинно межмышечных, подбрюшинных, подслизистых и узлов смешанного характера, расположенных в различных отделах матки. Возможность миграции 470 4.4. Лейомиома матки узлов ЛМ была подтверждена исследованиями in vitro сократительной активности и адренорецепции различных слоев миометрия. Ткань наружного слоя миометрия, взятого из небеременной матки, обладает выраженной склонностью к регулярным и сильным спонтанным сокращениям в ответ на стимуляцию адреналином и, в меньшей степени, окситоцином. Как известно, наружный слой миометрия сильно развит в области дна и тела матки и слабо — в истмико-цервикальной. В противоположность этому кусочки ткани миометрия, взятые из внутренней зоны стенки матки, характеризуются меньшей способностью к спонтанным сокращениям, минимальной способностью реагировать на адреналин и отсутствием реакции на окситоцин. В области дна матки внутренний слой миометрия имеет небольшую толщину, тогда как он широк в истмико-цервикальном отделе. Изменения в архитектонике сосудистой сети матки при ЛМ отмечены многими исследователями, описавшими своеобразную ее перестройку в процессе развития опухоли по типу атрофии или гипертрофии и нередкого увеличения калибра маточных артерий и вен, а также разнообразие типов кровоснабжения при различных локализациях опухоли. При межмышечном расположении опухоли кровоснабжение узлов ЛМ осуществляется за счет большого количества анастомозов, при подслизистой локализации — чаще за счет 1-2 сосудов более крупного калибра, отходящих от восходящей ветви a. uterinae и широко развитой сети сосудов меньшего калибра. Наименее интенсивно снабжаются кровью узлы подбрюшинной локализации. Венозные сосуды, входящие в состав капсулы миома-тозного узла, резко отличаются от строения сосудов того слоя матки, в котором происходит развитие опухоли, как по форме и диаметру вен, так и по их ориентации. По мнению ряда исследователей, один из наиболее частых симптомов заболевания ЛМ — повышенная менструальная кро-вопотеря — обусловлен изменениями, возникающими в венозной сети матки. Возникновение маточных кровотечений может быть обусловлено расширением и сдавлением венозных сплетений эндо-и миометрия, преимущественно за счет распространения опухоли. Степень выраженности сосудистых изменений и склонность к возникновению маточных кровотечений связаны с расположением и величиной узлов опухоли. При малом ее размере (диаметр до 1 см) изменения сосудистой сети отсутствуют, при узлах опухоли больше- 471 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости го размера они выражены почти всегда. С изменениями венозной системы по периферии опухоли связывают и значительную операционную кровопотерю, сопутствующую в отдельных случаях удалению/вылущиванию узлов опухоли, а также риск возникновения массивных кровотечений при выскабливании слизистой оболочки матки. Современная концепция о морфогенезе ЛМ основывается также на общебиологических представлениях о функциональной морфологии миометрия, среди которых видное место занимает потенциальная возможность развития адаптационных процессов, необходимых для реализации процесса репродукции [74]. Важное практическое значение этих представлений заключается в привлечении внимания к роли процесса ангиогенеза и временного, вернее — морфометрического, фактора в патофизиологии системных и локальных изменений в организме женщины. В свою очередь, это дает основание для обоснования современной стратегии ведения данного контингента гинекологических больных. Роль временного фактора и длительности гормонального индуцирования в развитии дистрофических изменений в нервных элементах опухоли и миометрия была отмечена как в ранних, так и более поздних экспериментальных и клинико-морфологических исследованиях, в частности — зависимость между особенностями клинического течения заболевания, темпом роста и состоянием нервных элементов в опухоли и окружающих тканях. Увеличение размеров опухоли и быстрое ее развитие сопровождаются возникновением дегенеративных изменений в нервных стволах и рецептор-ном аппарате матки. В зоне капсулы узлов, а также в прилегающей к опухоли и отдаленных зонах миометрия отмечено большое количество нервных элементов с признаками реактивно-пролиферативных или реактивно-дегенеративных изменений. Основные же изменения в ткани миометрия женщин, страдающих ЛМ, характеризуются локальными нарушениями иннервации с изменениями структуры пери- и экстраваскулярных нервных сплетений, волокна которых обладают холинэстеразной активностью. Установлено также, что развитию ЛМ сопутствует и ослабление афферентной импульсации от матки [74]. Таким образом, рост опухоли и увеличение размера матки при ЛМ сопровождается многообразием системных изменений на локальном уровне. 472 4.4. Лейомиома матки Эпидемиология и факторы риска. Частота обнаружения ЛМ в современной женской популяции колеблется в значительных пределах — от 20 до 77 % и в значительной степени определяется избираемыми отдельными исследователями критериями для включения пациенток в исследование. По мнению ряда авторов [214], истинная частота распространения ЛМ существенно превышает выявляемую с помощью обычных клинических методов исследования. Большинство проводимых в данном направлении эпидемиологических исследований ориентировано на изучение верифицированных гистологически случаев заболевания у женщин, подвергающихся различного рода оперативным вмешательствам на органах репродуктивной системы. Частота обнаружения ЛМ по материалам аутопсии достигает 50 % и при послойном исследовании серийных срезов тканей матки после гистерэктомии в 2 раза превышает отмеченную при дооперационном клиническом обследовании — 77 и 33 % соответственно [120]. Стремление выявить причины возникновения ЛМ способствовало сосредоточению усилий исследователей вокруг таких факторов риска ее развития, как этническая принадлежность, паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическая заболеваемость, избыточная масса тела, вредные привычки, наследственная предрасположенность. Этническая принадлежность относится к числу высоко значимых факторов риска развития ЛМ. Согласно приводимым в литературе данным, представительницы черной афроамериканской расы имеют большую предрасположенность к развитию опухоли и в 2—3 раза более высокий риск (в сравнении с представительницами белой расы) подвергнуться в связи с этим заболеванием гистерэктомии. Вопрос о связи между паритетом и риском развития ЛМ находился в центре внимания многих исследователей. Установлено, в частности, что относительный риск (ОР) развития ЛМ снижается пропорционально возрастанию количества родов при доношенной беременности и возрастает у женщин, подвергавшихся прерыванию беременности. Возраст женщины при первых срочных родах существенного значения не имеет, вместе с тем последние роды у женщин старших возрастных групп заметно снижают риск развития заболевания. Несомненная связь между паритетом и развитием ЛМ может быть обусловлена более длительным периодом секреции эстрогенов, 473 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости не прерываемым беременностью и лактацией и большим числом менструальных циклов на протяжении репродуктивного периода жизни у нерожавших или мало рожавших женщин [214]. Изучение факторов риска в зависимости от гинекологической заболеваемости и общего соматического статуса выявило ряд значимых факторов, играющих роль в развитии опухоли. В отдельных ко-гортных исследованиях показана высокая степень ОР выявления заболевания у больных с воспалительными заболеваниями гениталий, внутренним эндометриозом матки и подвергавшихся различным внутриматочным вмешательствам, в том числе в процессе и после родов. По данным изучения репродуктивного анамнеза 318 женщин с впервые выявленной ЛМ и 394 обследованных в ходе очередного посещения гинеколога, приводятся факты, свидетельствующие о том, что риск заболевания ЛМ существенно возрастает при наличии в анамнезе >= 3 эпизодов обострения воспалительных заболеваний органов малого таза (соотношение шансов (СШ) 3,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9—15,9), хламидийной инфекции (СШ 3,2; 95 % ДИ 10,8—13,7). Повышенный риск развития ЛМ отмечен также у женщин, страдающих гипертонической болезнью (СШ 1,7; 95% ДИ 1,0-2,8), особенно при выявлении ее до 35-летнего возраста, при продолжительности заболевания > 5 лет и потребности в систематическом приеме антигипертензивных препаратов. Аналогичная закономерность отмечена и для больных диабетом. Среди факторов риска многих заболеваний видное место занимает вопрос о массе тела и диетических привычках обследуемых. Что касается диетического режима, то с учетом определенной наследственной предрасположенности к развитию ЛМ последний может оказывать, по-видимому, дополнительное воздействие (в качестве внешнего фактора) на рост и развитие опухоли. В течение 1986-1997 гг. исследование связи между некоторыми компонентами диетического режима и выявлением ЛМ было осуществлено на основе принципа случай-контроль в одном из научно-исследовательских институтов Милана (Италия) с включением в исследование 843 женщин с ЛМ, выявленной в пределах 2-х последних лет до включения в данное исследование, и 1557 женщин контрольной группы моложе 55 лет с экстрагенитальной патологией, не страдавших гинекологическими гормонозависимыми и опухолевыми заболеваниями. При многофакторном анализе установлена четкая склонность к потреблению больными ЛМ говядины, другого красного мяса и ветчины, значи- 474 4.4. Лейомиома матки тельно реже — фруктов. По мнению авторов, потребление большего количества зеленых овощей могло бы оказать определенный защитный эффект по отношению к развитию опухоли. К числу неоспоримых и весьма значимых факторов риска развития ЛМ относится избыточная масса тела. Для женщин с массой тела > 70 кг риск развития опухоли в 3 раза выше, чем для имеющих массу тела в пределах < 50 кг. При развитии ожирения риск возникновения ЛМ возрастает на 21 % по мере прибавки массы тела на каждые 10 кг. Развитие ЛМ связано также и с особенностями распределения жировой ткани [167]. По данным измерения распределения жира с помощью специального биоэлектронного анализатора, у 100 пациенток с ЛМ и 200 женщин группы контроля установлено, что у женщин с опухолью жировая ткань концентрируется преимущественно в верхней половине туловища. Наибольший риск выявления опухоли отмечен при МРИ > 30 % и соотношении объема талии к объему бедер >0,8. По мнению исследователей, наличие избыточной массы тела следует рассматривать в качестве фактора повышенного риска развития ЛМ у женщин пременопаузального возраста, что может быть обусловлено повышением периферической конверсии циркулирующих андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы. Вопрос о зависимости между использованием гормональных контрацептивных препаратов и потенциальным риском развития ЛМ имеет важное практическое значение и до сих пор вызывает различные толкования. По мнению большинства исследователей, наличие ЛМ не следует рассматривать как противопоказание для использования гормональной контрацепции. Имеются данные, что риск развития опухоли снижается пропорционально продолжительности применения ОК, и эта закономерность имеет место при сравнении когорт женщин, пользовавшихся таким методом контрацепции в течение 4—6 и > 7 лет (р < 0,03). Данная точка зрения перекликается с результатами многоцентрового исследования, осуществленного по принципу случай-контроль, проведенного с целью выявления защитного эффекта по отношению к развитию ЛМ контрацепции депо-МПА [164]. Значительная распространенность ЛМ в современных женских популяциях привлекает внимание к наследственной предрасположенности к возникновению заболевания, упоминания о которой встречаются в подавляющем большинстве ранних публикаций. В со- 475 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости временных условиях это направление исследований приобретает особое значение в связи с расширением возможностей более раннего выявления ЛМ в группах риска, контроля за ростом опухоли и эффективностью различного рода лечебных воздействий. Как известно, склонность к передаче по наследству свойственна трем наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям — ЛМ, генитальному эндометриозу и СПКЯ [200] — и имеет мультифакто-риальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов. В рамках проведенного нами клинико-генеалогического исследования была изучена возможность раннего выявления опухоли и других нарушений репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов с ЛМ [17, 212] при комплексном обследовании 335 женщин из 151 семьи с одним и несколькими случаями заболеваниями — 151 пробанда и 184 ближайших их родственниц (50 матерей, 64 сестры и 70 дочерей). Критериями для включения семей пробандов в исследование служили: возможность проведения полноценного изучения медико-социального и репродуктивного семейного анамнеза; возможность комплексного обследования по меньшей мере одной ближайшей родственницы пробанда; гистологическая и/или эхографическая верификация наличия ЛМ у членов семьи женского пола. У 35 (19%) обследованных ближайших родственниц пробанда ЛМ была выявлена ранее, тогда как у 43 (23,4 %), т.е. почти у каждой 4-й, опухоль была выявлена впервые в процессе настоящего исследования. Наиболее часто опухоль была обнаружена нами впервые у сестер пробандов (в каждом 3-м наблюдении), что в совокупности с данными гинекологического анамнеза составило 50 % и почти в 2 раза превышало частоту заболевания для популяции женщин репродуктивного возраста. Аналогичные данные получены и у матерей пробандов. Особого внимания заслуживало выявление ЛМ у каждой 5-й дочери пробанда, что указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных ЛМ, которые независимо от возраста составляют группу высокого риска развития данного вида опухоли. В полученных результатах обращает на себя внимание также и высокая частота выявления ПКЯ среди сестер и, особенно, дочерей пробандов, отмеченная нами в целом в 13,4% наблюдений. Сочетание же впервые выявленных случаев ЛМ и ПКЯ отмечено у 7,9% обследованных [24]. 476 4.4. Лейомиома матки Таким образом, была подтверждена концепция о гетерогенности развития ЛМ и выявлена четкая склонность к развитию нарушений репродуктивной системы, в частности ЛМ и ПКЯ у ближайших родственниц пробандов, особенно в семьях с накоплением опухоли. Результаты показали также необходимость пристального внимания к диагностике и своевременному лечебному воздействию при появлении у ближайших родственниц пробандов с ЛМ клинических проявлений нарушений со стороны репродуктивной системы во всех трех фазах репродуктивного периода — в пубертатном, репродуктивном и климактерическом возрасте. Приведенный выше перечень факторов риска развития ЛМ и, особенно, риска семейного наследования опухоли дает врачам и исследователям возможность выявления заболевания ЛМ на доклинической и ранней стадиях развития опухоли, своевременной коррекции обнаруживаемых при этом нарушений и выработки индивидуальной стратегии и тактики. Патобиология. Наряду с выявлением факторов риска, характерная для рубежа столетий тенденция к проникновению в молеку-лярно-генетические детерминанты опухолевого роста постепенно приближает нас к более глубокому пониманию патобиологии ЛМ. В значительной мере этому способствовала возможность экстраполяции результатов изучения гормонального канцерогенеза на примере других гормонозависимых опухолевых заболеваний организма женщины — рака молочной железы и эндометрия [6, 18, 19]. Была установлена природа избыточных/аномальных гормональных влияний — возможность продуцирования эстрогенов непосредственно на тканевом уровне — в опухоли, а при расшифровке карциноген-ного эффекта эстрогенов, реализующегося в ткани рака молочной железы под влиянием цитохрома Р450 (ароматазы), доказано превращение 17в-эстрадиола в Э2-3,4-квиноновые метаболиты, обладающие прямым генотоксическим действием. Под влиянием генных мутаций и/или других факторов внешнего воздействия, способствующих повышению активности ароматазы, в ткани опухоли могут появляться субстраты с высоким сродством к Э2. Данная гипотеза получила в современных условиях широкое развитие, и ингибиторы ароматазы начали широко использовать в качестве химиотерапев-тических агентов при раке молочной железы, а в последнее время также и при ЛМ. Таким образом, становится еще более очевидной роль феномена локальной гипергормонемии как одного из значимых 477 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости факторов в развитии ЛМ по мере возрастания массы гормонозави-симых тканей матки на фоне возникновения стойких нарушений микроциркуляции, активации камбиальных элементов сосудистой системы, появления денервированных участков миометрия и ряда других изменений. В свете современных воззрений на патобиологию опухолевых заболеваний более частое развитие ЛМ у женщин старших возрастных групп, так же как и других доброкачественных и злокачественных опухолей, обусловлено возрастными нарушениями в энергетическом, репродуктивном и адаптационном гомеостате. Последние характеризуются: снижением толерантности к глюкозе; появлением ИР; постепенным ослаблением продукции гормона роста; изменениями в составе тела и типа распределения жировых отложений; перераспределением в секреции надпочечниковых стероидов; угнетением клеточного иммунитета — метаболической им-мунодепрессией; возрастанием продукции гонадотропных гормонов; усилением внегонадного эстрогенообразования и изменением метаболизма эстрогенов. Исследования, посвященные патобиологии ЛМ, в течение последних лет направлены на изучение молекулярно-генетических факторов, способствующих росту и развитию опухоли. В противовес существовавшим ранее мнениям о ведущей роли эстрогенов в генезе ЛМ, современная концепция характеризуется установлением ключевой роли не только эстрогенов, но в не меньшей степени и прогестерона в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений [98, 214, и др.]. Отчетливая тенденция к росту опухоли проявляется у больных ЛМ преимущественно при ненарушенной менструальной функции, в том числе и в раннем репродуктивном возрасте. Так, например, при обследовании по принципу случай-контроль 122 нуждающихся в миомэктомии и 244 практически здоровых японских женщин среди женщин с ЛМ установлено преобладание пациенток с регулярным менструальным циклом в раннем репродуктивном возрасте в сравнении с контрольной группой [193]. В другом исследовании [80] 478 4.4. Лейомиома матки в периоде полового созревания и в раннем репродуктивном возрасте регулярный менструальный цикл был отмечен у 3/4 женщин с простой ЛМ и только у каждой 4-й при пролиферирующей форме заболевания. Наряду с этим довольно четкая склонность к нарушениям гормональных соотношений встречается у женщин, страдающих маточными кровотечениями, обусловленными как сопутствующими развитию опухоли первичными нарушениями гормональной функции яичников, так и развивающимися, по-видимому, вторично, в результате вовлечения в патологический процесс гипоталамо-гипо-физарных структур центрального отдела нервной системы. Постулат о ключевой роли прогестерона в патобиологии ЛМ перекликается с результатами выполненных нами ранее исследований, в рамках которых было впервые показано, что отчетливая тенденция к росту опухоли чаще проявляется в двухфазном цикле с полноценной секрецией прогестерона [21], и последующими наблюдениями о большем числе образцов в удаленной ткани опухоли, содержащих ПР, нежели ЭР [44]. Среди когорты обследованных нами больных, объединенных по принципу наличия у них быстрого роста опухоли на фоне постоянного ритма менструального цикла и умеренной кровопотери во время менструаций, свойственные нормальному менструальному циклу гормональные соотношения были отмечены как при значительном и даже гигантском размере опухоли у женщин в расцвете репродуктивной фазы жизни, так и среди приближающихся к перименопаузальному периоду. Это дает основание считать, что на определенном этапе развития ЛМ приобретает за счет афферентной импульсации свойства своеобразного триггера и способствует более длительному поддержанию цикличности функционирования репродуктивной системы в сравнении с естественным течением климактерического периода у женщин с интактной маткой. Как известно, эффект прогестерона реализуется при участии двух изоформ белковых гормональных рецепторов — ПР-А и ПР-В, которые обладают разными свойствами, несмотря на их сродство и происхождение из одного и того же гена. Вместе с тем они характеризуются сходной способностью к связыванию с одними и теми же гормонами и с теми же участками ДНК и имеют одинаковую первичную аминокислотную структуру. Обе изоформы ПР обнаружены в цитозоле и ядерной субстанции клеток ЛМ. В узлах ЛМ содержится большее количество ЭР, ПР, ГР и АР, нежели в окружающем их 479 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости макроскопически неизмененном миометрии, и большее количество узлов являются ПР+, а не ЭР+, что, как указано выше, было установлено в рамках открытого когортного исследования пациенток с ЛМ в возрасте 44 ± 0,71 лет с регулярным менструальным циклом и умеренной менструальной кровопотерей [55]. Изученные образцы миоматозных узлов были условно разделены на малые (диаметр < 5 см) и большие (диаметр > 5 см). Цитозольные ЭР и ПР были исследованы радиолигандным методом в узлах ЛМ и неизмененном миометрии, и ткани расценивались рецепторположительными при концентрации ЭР > 10 и ПР > 20 фмоль/мг белка. При изучении тканевой рецепции ЭР и ПР были одновременно обнаружены в 43,2 % изученных образцов миометрия и с почти равной частотой в узлах ЛМ малого размера (60%), в центре больших узлов (52,4%) и по периферии последних (60 %). Также было установлено, что 50-60 % узлов ЛМ являются одновременно и ЭР+ и ПР+, а 25—30 % — ПР+, но ЭР— и что более высокое содержание ПР (р < 0,05) характерно для узлов большего размера [44]. Митотическая активность в клетках ЛМ возрастает с наступлением лютеиновой фазы цикла и остается на высоком уровне с последующим снижением ко времени менструации, что позволило установить свойственную прогестерону митотическую функцию, выраженную по отношению к ткани ЛМ и миометрия в большей степени, чем 17в-эстрадиола. И пептидные и стероидные гормоны реализуют дифференциацию и клеточную пролиферацию в органах-мишенях путем воздействия на сложную систему местных специфических факторов, осуществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ростовые факторы. Факторы роста (ФР) — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и диф-ференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР продуцируются находящимися во многих тканях неспецифическими клетками. Общие представления о системе ростовых факторов, механизме их действия и взаимосвязи с клеточным циклом рассмотрены детально в специальном обзоре литературы [15]. Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие количество активных ФР в клетках-мишенях. 480 4.4. Лейомиома матки Биологический эффект гормонов реализуется на субклеточном уровне с участием специфических рецепторов различными путями: аутокринным — путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником ФР; паракринным — путем воздействия на клетки, находящиеся в прилежащих тканях; интракринным — когда ФР остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные менеджеры, и традиционным эндокринным путем. Стероидные гормоны быстро проникают внутрь клетки в тканях-мишенях и активируют ядерные рецепторы с последующей активацией специфичных для стероидных гормонов генов, тогда как пептидные гормоны связываются с мембранными рецепторами, которые инициируют внутри клетки каскад сигналов, называемый сигнальной трансдукцией. Сигналы от различных ФР и гормонов могут осуществляться по одному и тому же пути. Среди множества ФР наиболее изученными, в том числе и при ЛМ в сравнении с неизмененным миометрием, являются ИПФР 1-го и 2-го типа, ЭФР, сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста тромбоцитов, трансформирующие факторы роста (ТФР-ос и -Р), фактор роста фибробластов, фактор некроза опу-холей-а (ФНО-а), а также интерферон-2, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эндотелии-1. Все эти факторы стимулируют рост клеток, за исключением интерферона-2, являющегося ингибитором роста, тогда как ТФР-р, ФНО-а обладают свойствами и стимуляторов, и ингибиторов роста. Несмотря на морфологическое сходство, ткань ЛМ, в отличие от неизмененного миометрия, характеризуется наличием эмбриональных немышечных тяжелых цепей изоформ миозина [116] и тормозящего апоптоз белка ьс12 [171], что послужило основанием для суждения о том, что торможение апоптоза относится к числу факторов, способствующих росту опухоли. В процессе развития ЛМ клетки опухоли как бы «передразнивают» процесс дифференци-ровки миоцитов при беременности и обладают повышенной чувствительностью по отношению к половым стероидным гормонам, предотвращая одновременно нормальные апоптотические сигналы, которые могли бы вернуть эти клетки к фенотипу вне беременности [117]. Маркерами гладкомышечной ткани миометральной природы является актин и связывающий его белок филамин А. Последний является димером и вместе с волокнами актина образует имеющее строение геля соединение актин/филамин А, которое играет важ- 481 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости ную роль в механических преобразованиях клеток и поддержании стабильности мембраны при их смещении. Функционирование миометрия как гормонозависимой ткани опосредовано многочисленными ФР, которые осуществляют регуляцию процессов пролиферации и апоптоза гладкомышечных клеток, опосредуют влияние эстрогенов и прогестерона и контролируют в гладкомышечных клетках секрецию компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса, экспрессию различных рецепторов, сократительную активность, межклеточные контакты. Результаты многочисленных исследований, посвященных изучению экспрессии различных ФР и их рецепторов в ткани ЛМ систематизированы [98] и отмечена более значительная экспрессия большинства исследованных ауто- и паракринных факторов в ткани опухоли в сравнении с нормальным миометрием. Экспрессия ФР представлена в различной степени в гладкомышечных клетках, элементах сосудистой стенки и фибро-бластах. С помощью ряда исследований продемонстрировано соче-танное стимулирующее воздействие Э2 и прогестерона на пролифе-ративный потенциал клеток ЛМ путем индукции экспрессии ЭФР и его рецепторов. Одновременно обнаружено значительное повышение экспрессии тормозящего апоптоз гена — белка Ъс12 — в ткани опухоли и снижение его под влиянием Э2, что позволило придти к заключению о том, что влияние прогестерона на рост ЛМ может осуществляться также и в результате индуцирования Ьс12 [171]. В опосредовании стимулирующего влияния половых стероидов на рост и развитие ЛМ принимает участие также и такой многофункциональный пептид, как ТФР-в3, высокая экспрессия которого (в 5 раз выше, чем в находящихся в фазе пролиферации клетках) отмечена в середине лютеиновой фазы цикла и который в культуре ткани стимулирует клеточную пролиферацию и образование фибро-нектина в опухолевых элементах. При нарушениях в этой системе теряется чувствительность к антипролиферативным его эффектам, в связи с чем усиление экспрессии ТФР-в3 относят к числу потенциальных факторов, способствующих росту опухоли. Свидетельством многофакторного влияния прогестерона на каскад процессов в клетках опухоли служит также и возрастание индекса пролиферации в ЛМ по сравнению с неизмененным миометрием по уровню экспрессии Ki-67 в лютеиновой фазе цикла [183]. Процесс опухолевого роста при ЛМ осуществляется с участием феномена апоптоза, или программированной гибели клеток. В тка- 482 4.4. Лейомиома матки ни опухоли в лютеиновой фазе цикла в сравнении с фолликулино-вой и с нормальным миометрием обнаружена повышенная экспрессия фактора Ьс12, обладающего свойством торможения процесса апоптоза. Таким образом, избыточная экспрессия Ьс12 представляет собой молекулярную основу развития ЛМ в матке человека, а повышенное содержание этого белка в клетках опухоли в значительной степени обусловлено влиянием прогестерона. Наряду с доказательствами влияния половых стероидов на ткань ЛМ и миометрия и определения механизма реализации этих воздействий, в последние годы получено подтверждение возможности и прямого воздействия аГнРГ на эти ткани со стимуляцией пролиферации и индуцированием апоптоза [217]. Таким образом, основной тенденцией в изучении опухолевого роста при ЛМ явилось сочетанное исследование процессов пролиферации, апоптоза и экспрессии р53 в клеточных элементах опухоли. В соответствии с полученными результатами, на протяжении менструального цикла экспрессия Ki-67 выше в ткани ЛМ, чем в миометрии, и в каждой из этих тканей она выше в лютеиновой, нежели в фолликулиновой фазе цикла, тогда как показатели апопто-тического индекса в этих тканях в разные фазы цикла между собой не различаются [221]. Основным итогом этих исследований явилась концепция о том, что влияние половых стероидов на рост ЛМ осуществляется в большей степени путем стимулирования клеточной пролиферации, а не воздействия на процесс апоптоза. Параллельное изучение активности пролиферации и апоптоза в различных отделах узлов опухоли позволило сделать заключение о том, что в секреторной фазе цикла опухолевый рост в ткани узлов ЛМ человека происходит преимущественно в периферических их отделах. Развитие ЛМ сопровождается локальным ангиогенезом с образованием новых капилляров из предсуществовавших кровеносных сосудов, непосредственным регулятором которого является СЭФР. Разнообразные функциональные изменения в гладкомышечной ткани миометрия, происходящие под влиянием эндо-, ауто- и пара-кринных влияний как в ткани миометрия в процессе физиологических превращений в течение менструального цикла и беременности, так и в процессе опухолевого роста, тесно связаны с генетически обусловленными молекулярно-генетическими преобразованиями. Результаты многочисленных исследований показали, что развитие ЛМ обусловлено не одиночными цитогенетическими на- 483 Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости рушениями: примерно в 50 % подвергнутых цитогенетическому анализу опухолей были обнаружены разнообразные нерандомизированные хромосомные перестройки (транслокации, дупликации и делеции). По данным исследований с клонированием клеточных элементов из узлов опухоли, полученных от женщин, подвергшихся операции по поводу ЛМ, образцы опухолей распределяются соответственно 3 типам: 1) с нормальным кариотипом 46,ХХ; 2) с аномальным немозаичным кариотипом в опухолях с кариотипом 46,XX; 3) с аномальным мозаичным кариотипом. В соответствии с приводимыми в литературе данными [179], среди опухолей с аномальным кариотипом чаще встречаются такие варианты цито-генетических нарушений, как del(7)(q22q32); t(12;14)(ql5;23-24); перестройки 6р21; трисомия 12; перестройки 10q22 и 13q21—22; делеции в хромосоме 3q. Наряду с этим получены убедительные доказательства того, что частота клональных цитогенетических нарушений возрастает по мере увеличения размеров опухоли, что дает основание заключить, что связанные с ростом (развитием) индивидуальных ЛМ хромосомные аномалии способствуют усилению интенсивности роста опухоли. Наиболее же частыми цитогенетическими нарушениями в ЛМ являются: транслокации внутри или делеции хромосомы 7, транслокации с вовлечением хромосомы 12, особенно с хромосомой 14, и структурные аберрации хромосомы 6. Аберрации описаны также для хромосом 1, 3, 4, 9 и 10. Хромосомные поломки в области хромосомы 12 происходят в регионе -150 kb, который содержит гены для группы белков с высокой мобильностью (HMGIC). Возникновение разнообразных цитогенетических перестроек в узлах ЛМ, обнаруживаемых по мере увеличения их размеров, обусловлено, по-видимому, потерей гормональной зависимости. Частота клональных цитогенетических аномалий в опухолях у суммарной когорты женщин различного возраста составляет около 29 % и не связана с возрастом пациенток, а у женщин постмено-паузального возраста — и с их размерами. Вместе с тем у женщин, получавших аГнРГ до операции, опухоли диаметром > 4 см содержат клональные аномалии в 48 % случаев. Отмечена также связь между частотой цитогенетических нарушений и расположением узлов опухоли: 12 % — при под слизистой локализации, 29 % — при подбрюшинном расположении и 35 % — в узлах с межмышечным расположением [ПО ].
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Лейомиома матки» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
отмечена и в осуществленном в последние годы более масштабном исследовании [80]. Частота выявления пролиферирующих ЛМ зависела от возраста обследованных: у женщин позднего репродуктивного возраста она встречалась в 16,3 % случаев, в пременопаузе — 30,6 % и в постменопаузе — в 38,1 %, что связывается с возрастанием соматических мутаций. В целом пролиферирующий тип ЛМ отличается истинным ростом, повышенной пролиферативной активностью и нарушением клеточных коопераций в миометрии. 