Наиболее частыми факторами возникновения ЗПР являются такие инфекционно-токсические заболевания, как хронический тонзиллит, ревматизм, вирусный грипп, пневмония, туберкулез, а также стрессовые ситуации, в том числе чрезмерные физические нагрузки. В возникновении ЗПР большое значение имеет семейная предрасположенность к нарушению репродуктивной системы [ 11 ]. В анамнезе матерей девочек с ЗПР центрального генеза более чем в 50 % случаев отмечается позднее менархе, в 20 % — опухоли гениталий и дисфункция яичников, почти в 30 % — самопроизвольные выкидыши. Аналогичные нарушения в системе репродукции отмечаются и у родственников II—III степени родства, причем у 76 % — по линии матери и у 50 % — по линии отца. Патологическое течение беременности может обусловить выраженные нарушения в нейросекретор-ных ядрах гипоталамуса и способствовать гибели до 40 % нейронов, что в конечном итоге приводит к нарушению функции центральных механизмов регуляции [11, 20]. В возникновении ЗПР могут иметь значение асфиксия и родовая травма новорожденных. Показано, что воздействие этих факторов не только у недоношенных, но и у доношенных новорожденных сопряжено с задержкой активации ги-поталамо-гипофизарной области в препубертатном периоде [20]. 266 3.1. Нарушение полового созревания ЗПР может выявляться и при таких заболеваниях, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы, неврастения, истерический невроз и т.д. [49, 116]. Патогенез. При центральном генезе ЗПР первичное нарушение происходит на гипоталамо-гипофизарном уровне и выражается в снижении секреции гонадотропных гормонов гипофиза, обусловливающем вторичную недостаточность яичников. ЗПР центрального генеза может быть связана с функциональной незрелостью гипоталамических структур, ответственных за половое развитие, что проявляется в виде пониженной секреции ГЛ и, соответственно, гонадотропинов. Реже встречается первичное поражение гипофиза. Кроме уменьшения секреции ФСГ и ЛГ, при ЗПР отмечается гиперпро-лактинемия, обусловленная, по-видимому, нарушением секреции гипоталамусом ПИФ. Угнетение функции гипоталамуса возникает при стрессе (длительном или одномоментном) [8, 32, 109, 117]. Особое место в возникновении ЗПР занимают большие физические нагрузки, связанные со спортом. Высказывалось мнение, что причина этого — антигонадотропное влияние мелатонина, уровень которого повышается при физической нагрузке, но в дальнейшем это мнение не подтвердилось. С. А. Левенец и соавт. [32] полагают, что ингибирующее влияние на секрецию гормонов гипофиза оказывает гиперфункция коры надпочечников, наблюдающаяся у спортсменок. У них же отмечаются изменения и в симпатоадрена-ловой системе [43]. R. Counts и соавт. [76] не обнаружили задержки адренархе у детей с гипогонадотропным гипогонадизмом. Показан эффект времени воздействия патологического фактора на характер нарушения функции гипоталамических структур [61]. За последние годы появилось много работ, свидетельствующих о значении моноаминов и продуктов их метаболизма в развитии ЗПР. При ЗПР отсутствует характерная для здоровых девушек возрастная динамика экскреции катехоламинов и индоламинов. Последние проявляют себя как факторы, тормозящие становление репродуктивной системы [32, 42]. ЗПР может возникать при ювенильной аутоиммунной эндо-кринопатии. У девушек с ЗПР центрального генеза выявлено повышение антитимоцитарной активности сыворотки крови [12]. При нарушении гематоэнцефалического барьера антитела к ткани мозга 267 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления могут реагировать с тканью тимуса, вызывая изменения в иммунологическом статусе. Уровень поражения при центральных формах ЗПР, как уже упоминалось, может быть различным. При гипоталамическом гипо-гонадизме (гипогонадотропный евнухоидизм, синдром Каллмана) ряд врожденных и спорадически возникающих дефектов связан с гипоталамической недостаточностью продукции ГЛ, что приводит к нарушению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Реже встречается ЗПР, связанная с первичным нарушением функции гипофиза. Как правило, гипофизарный гипогонадотропный гипогонадизм возникает при органическом поражении турецкого седла (врожденная или возникающая в постнатальном периоде жизни гипоплазия гипофиза). При некоторых заболеваниях выпячивание арахноидальной оболочки через отверстие в диафрагме седла приводит к сдавливанию гипофиза и формированию «пустого» турецкого седла. У большинства девушек с ЗПР выявляются изменения костей черепа, нерезко выраженный гиперостоз внутренней пластинки лобной кости, иногда в сочетании с гиперостозом теменных костей; утолщение или истончение, остеопороз, обызвествление диафрагмы и связок спинки турецкого седла; пневматизация сосцевидных отростков, основных, лобных и гайморовых пазух; у некоторых больных наблюдаются признаки внутричерепной гипертензии. Все эти изменения связывают с недостаточностью половых гормонов [123J. К редкой патологии гипофиза относится избирательное нарушение синтеза р- или а-цепей гонадотропинов, приводящее к недостаточности ФСГ и ЛГ [56]. Сочетание недостаточности СТГ, ФСГ и ЛГ встречается при краниофарингиоме и может иметь иди-опатический или семейный характер. К наследственно обусловленным формам гипогонадотропного гипогонадизма относятся синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля и болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена. В обоих случаях наблюдаются множественные дефекты гипоталамо-гипофизарной системы (дегенеративные изменения ядер гипоталамуса, уменьшение количества ганглиозных клеток и разрастание на их месте глии). Каковы бы ни были причины, вызывающие ЗПР центрального генеза, в конечном итоге ведущую роль играет недостаточность секреции гонадотропинов, изолированная или в сочетании с дефицитом других гормонов гипофиза; последнее определяет специфику клинической картины ЗПР. 268 3.1. Нарушение полового созревания Клиника. ЗПР зависит от характера нарушения гипоталамо-гипофизарной области. При синдроме Лоренса—Муна—Барде—Бидля, который встречается очень редко, наблюдаются пигментный ретинит, ожирение, умственная отсталость, аменорея, гипоплазия наружных и внутренних гениталий. При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена наряду с половым инфантилизмом наблюдаются нанизм, экзофтальм, несахарный диабет, ксантоматоз, увеличение лимфатических узлов, выраженные изменения со стороны костного скелета. При наследственной форме ЗПР у подавляющего большинства больных (94,4 показатели роста и массы тела не выходят за пределы возрастных норм, но костный возраст отстает от календарного почти у 70 % больных. Кариотип при этой форме ЗПР 46,XX, половой хроматин — 18-26%. Для гипопитуитаризма органического происхождения характерно сочетание низкого роста (вплоть до карликовости) с ЗПР разной степени выраженности (от недостаточности развития вторичных половых признаков до полного их отсутствия, половой инфантилизм, аменорея). При остальных формах ЗПР клиническая картина более однотипна. Обычно менструальная функция отсутствует или очень редко имеют место скудные менструации (1—2 раза в год). Антропометрическое исследование выявляет евнухоидное телосложение: высокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, некоторое уменьшение поперечных размеров таза. Задержки процессов окостенения не отмечается. Костный возраст соответствует календарному. Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно это касается молочных желез. Задержки адре-нархе, как правило, не наблюдается. Гинекологическое обследование выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтверждается при УЗИ органов малого таза [27]. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Яичники располагаются на 2—4 см выше углов матки, объем их составляет около 4 см3. Шейка матки у половины больных ЗПР не дифференцируется, а у остальных недоразвита. Угол между телом и шейкой матки не выражен. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения. Продукция ЛГ и ФСГ значительно снижена по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем она имеет аци- 269 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления клический характер. Секреция половых гормонов нарушена и тоже носит ациклический характер. Имеются данные, что содержание серотонина в крови больных колеблется в широких пределах, а выделение его метаболита, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) снижено [32]. Это свидетельствует об угнетении процессов окислительного дезаминирования при ЗПР. Особенности ЭЭГ у больных с ЗПР указывают на участие в патологическом процессе диэнцефальных структур: это — гиперсин-хронизированный а-ритм, неравномерный по частоте, пароксиз-мальные разряды медленной активности, иногда — группы веретенообразных а-колебаний на фоне низкоамплитудной активности. У девочек с ЗПР центрального генеза снижены адаптивные возможности организма. Общая работоспособность у них соответствует их биологическому, а не календарному возрасту. Диагностика основана на клинической картине ЗПР и данных ряда дополнительных методов исследования, причем для уточнения генеза ЗПР (центральный или яичниковый) широко применяются гормональные пробы. С этой целью проводятся пробы с ХГ и пергоналом. Эти препараты стимулируют деятельность яичников. Если последние функционально активны, то в ответ на стимуляцию в яичниках появляются фолликулы, растет секреция половых гормонов. Неполноценные яичники не отвечают на стимуляцию даже при применении больших доз препаратов. ХГ вводится ежедневно по 500—1500 ЕД внутривенно в течение 3—5 дней. До пробы, во время ее проведения и в последующие 7—10 дней исследуют содержание эстрогенов в сыворотке крови и моче. При центральном генезе ЗПР проба положительная. Через 10—14 дней может наступить менструальноподобная реакция. При проведении пробы с пергоналом (ампула препарата содержит по 75 ME ЛГ и ФСГ) в первые 3 дня вводится 1 ампула/сут, а затем 1,5—2 ампулы/сут внутримышечно. Контроль осуществляется определением содержания эстрогенов в крови и моче. Во избежание гиперстимуляции яичников пробу следует прекращать, если их объем увеличивается по данным УЗИ в 2 раза (примерно до 6 см3). При сомнительном результате УЗИ ответную реакцию яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию можно оценить с помощь лапароскопии с последующим гистологическим исследованием биоптата гонад (при положительной реакции в ткани яичников 270 3.1. Нарушение полового созревания определяются множественные примордиальные, единичные зреющие и кистозно-атрезирующиеся фолликулы). Для дифференциации гипоталамического и гипофизарного уровня поражения проводится проба с ГЛ [20]. Препарат вводят в количестве 100 мкг однократно внутривенно, после чего определяют содержание гонадотропинов в крови на протяжении 3 ч. Повышение уровня ЛГ и ФСГ через 30-120 мин после введения ГЛ указывает на гипоталамический генез заболевания. Проба с ГЛ не всегда достаточно информативна, ибо ответная реакция аденогипофиза возможна лишь при определенном уровне половых гормонов в крови. Лечение больных с ЗПР — трудная, не вполне решенная проблема. Ясно лишь одно — ждать до конца периода полового созревания не следует. В зависимости от причины, вызвавшей ЗПР, лечение различно. При опухолях гипофиза — лечение хирургическое. При лечении синдрома Лоренса—Муна—Барде—Билля показана строгая низкокалорийная диета, ЛФК, терапия тиреоидином по 0,05—0,2 г курсами (ежедневно в течение 5 дней с перерывами в 2—3 дня). С 12—13 лет — циклическая гормонотерапия по общепринятым схемам. При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена показана диета с ограничением липидов, иногда эффективна рентгенотерапия гипоталамо-гипофизарной области. При всех остальных ЗПР терапия должна быть комплексной, направленной на нормализацию функции диэнцефальной области (при соответствующих показаниях терапия проводится совместно с невропатологом, психоневрологом). Во всех случаях рекомендуется общеукрепляющая циклическая витаминотерапия, физиотерапия. Общеукрепляющие мероприятия включают в себя диетотерапию (увеличение или снижение калорийности пищи в зависимости от массы тела), уменьшение физической и умственной нагрузки, ЛФК, по показаниям — психотропные препараты, а также санация всех очагов инфекции и адекватная терапия экстрагенитальной патологии. Циклическая витаминотерапия состоит из применения в условно первую фазу цикла (15 дней) витаминов, фолиевой (0,02 г) и глу-таминовой (0,25 г) кислот — 3 раза в день, витамина Е в капсулах (50% — 0,2) — по 1 капсуле через день; во вторую условную фазу менструального цикла (последующие 15 дней): витамин Е— по 271 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления 1 капсуле ежедневно и витамин С — по 1,0 г в день (по 0,3 г 3 раза или по 0,5 г 2 раза после еды). Из физиотерапевтических мероприятий показан эндоназальный ионофорез кальция, электрофорез тиамина и 1% раствора новокаина интраназально, гальванизация воротниковой зоны 2% раствором натрия бромида и др. При выраженной гипоплазии матки целесообразно применение различных видов физиотерапии на нижние отделы живота с целью усиления кровоснабжения. Такая терапия проводится 1—2 раза с интервалом 3—6 мес. При нерезко выраженных формах ЗПР указанного лечения обычно бывает достаточно для нормализации менструального цикла. При выраженной форме ЗПР, проявляющейся резким недоразвитием или отсутствием вторичных половых признаков, показана гормонотерапия. Для лечения гипоталамических форм ЗПР используют ГЛ, вводимый в импульсном режиме каждые 90 мин подкожно или внутривенно [61, 115]. Хорошие результаты получены при введении препарата в дозе 2 мг в интервале от 23.30 до 7.30 (12 мг/сут) 3 раза в неделю на протяжении 6 нед. При гипоталамических формах ЗПР с успехом применяли кломифен, действие которого объясняется связыванием его с рецепторами 17(3-эстрадиола в гипоталамических ядрах, что приводит к усилению синтеза и секреции гонадотропи-нов. Не исключено также, что кломифен стимулирует биосинтез стероидов в яичниках и уменьшает активность эндогенных опио-идных пептидов [108]. Терапию кломифеном следует проводить в конце периода полового созревания. Введение экзогенных гонадотропинов является патогенетической терапией ЗПР центрального генеза. К указанным препаратам относятся пергонал, профази, ХГ и фоллитропин. Во всех случаях ЗПР центрального генеза при безуспешности общеукрепляющей терапии, лечения витаминами и физическими методами показано применение ЗГТ половыми стероидами по общепринятым схемам; при выборе схемы лечения учитывают степень развития вторичных половых признаков и состояние гениталий пациентки (см. лечение яичниковой формы ЗПР). Применение экзогенных эстрогенов в малых дозах при ЗПР центрального генеза связано не столько с их воздействием на органы-мишени (хотя это тоже имеет значение), сколько с их стимулирующим влиянием на образование и выделение ГЛ, а также 272 3.1. Нарушение полового созревания с действием на рецепторный аппарат гипофиза [132]. Применение эстрогенов оказывает выраженное действие на обмен моноаминов, что проявляется в увеличении содержания серотонина в крови, нормализации экскреции с мочой адреналина, НА, ванилилминдальной кислоты. Это способствует восстановлению физиологического взаимодействия между нейромедиаторами, гонадотропными и стероидными гормонами. При сочетанной недостаточности гонадотропинов и СТГ назначают соматотропин, гонадотропины, негормональные анаболики (инозин, оротат калия), ферментные препараты (абомин, панзинорм). Вопрос о длительности ЗГТ продолжает обсуждаться. Определяющими факторами для ее продолжения служат половое развитие и характер менструального цикла больной. Прогноз при органических формах ЗПР в аспекте восстановления менструальной и генеративной функции неблагоприятный или сомнительный. При функциональных нарушениях и адекватной терапии — благоприятный, но девушка с ЗПР должна наблюдаться у гинеколога до конца периода полового созревания, а при отсутствии выраженного клинического эффекта показана активная диспансеризация и в репродуктивном периоде. Профилактика ЗПР сводится в основном к таким общим мероприятиям, как борьба с интранатальными нарушениями, инфекциями и интоксикациями, разумное чередование труда и отдыха, закаливание организма к различным неблагоприятным воздействиям средовых факторов.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Центральная форма задержки полового развития» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
показатели роста и массы тела не выходят за пределы возрастных норм, но костный возраст отстает от календарного почти у 70 % больных. Кариотип при этой форме ЗПР 46,XX, половой хроматин — 18-26%. 