Статистика
Онлайн всього: 7 Гостей: 7 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Механізми РТПХ і патогенез хвороби ТПХ
|
| 27.09.2014, 17:27 |
| У механізмах РТПХ і в патогенезі зумовленої нею хвороби (хвороби ТПХ, або ХТПХ) основну роль
відіграють Т-клітиноопосередковані реакції та секретовані Т-клітинами (та іншими клітинами)
цитокіни.
Реакція трансплантат проти хазяїна ініціюється наявними в кістковому мозку Т-клітинами, які
розпізнають алоантигени хазяїна. Індукторами реакції можуть бути як антигени МНС, так і мінорні
Н-антигени. Однак у людей переважно розвивається реакція проти мінорних Н-антигенів, оскільки
трансплантація зазвичай не проводиться, якщо донор і реципієнт відрізняються за МНС.
Експериментальними дослідженнями показано, що розвиток зумовленої РТПХ хвороби призводить
до значних патологічних змін в організмі реципієнта. Для патогенезу хвороби характерні фазні
зміни в лімфоїдній тканині, які найбільш виражені при гострій формі захворювання, що
розвивається після внутрішньовенного (або внутрішньочеревного) введення великих доз лімфоїдних
клітин і закінчується загибеллю більшої частини тварин. У ранню фазу ХТПХ спостерігається
інтенсивна проліферація клітин у лімфоїдній тканині, що призводить до значного збільшення маси
лімфатичних вузлів, селезінки і печінки. У цей період реєструється найбільш виражена форма
спленомегалії, але виникнення її не зумовлюється збільшенням загальної кількості клітин, оскільки
одночасно з проліферацією клітин у селезінці відбувається деструкція лімфоїдних фолікулів.
Ймовірно, що спленомегалія зумовлюється збільшенням розмірів клітин унаслідок перетворення
лімфоцитів на великі бластні форми і набряком органа.
У пізню фазу захворювання відбувається поступове зниження проліферативної активності клітин,
що пов'язано з виснаженням клонів донорських лімфоцитів у результаті реакції проти надмірної
кількості антигенів реципієнта і з руйнуванням клітин реципієнта. Заміщення втрат зруйнованих
власних лімфоїдних клітин утворенням нових у зв'язку зі зниженням лімфопоезу не компенсується.
Розвивається значна атрофія лімфоїдної тканини реципієнта. В лімфатичних вузлах і селезінці у
лімфоїдних фолікулах збільшується кількість гістіоцитарних та зменшується кількість лімфоїдних
клітин аж до повного виснаження лімфоїдної тканини. В тимусі атрофічні процеси розвиваються
вже через 10 діб, тобто у період максимального збільшення маси селезінки, а через 25 — 40 діб
залозу важко виявити на аутопсії. Атрофія лімфоїдної тканини призводить до пригнічення імунної
реактивності, внаслідок чого різко знижується резистентність до мікробів, у тому числі й до
представників аутофлори. Виникають тяжкі аутоінфекції, які нерідко супроводжуються
аутоімунними процесами. Інфекції часто є причиною загибелі реципієнтів. За гострої форми
хвороби спостерігається також некроз слизової оболонки кишок та утворення виразок. Як результат
ураження кровотворних клітин та аплазії кісткового мозку розвивається гемолітична анемія, іноді
виникають лейкопенія і тромбоцитопенія. Загибель реципієнта настає через 1 — 2 міс.
За певних умов, зокрема після введення невеликих доз лімфоїдних клітин, може розвиватися
хронічна форма ХТПХ. Цю форму хвороби найдокладніше вивчено у гібридів при трансплантації
клітин батьківської лінії, оскільки в їхньому організмі створюються умови для розвитку тривалого
імунного конфлікту. Для неї характерний тривалий інкубаційний період, слабкі прояви клінічних
симптомів та відносно низька смертність. За хронічної хвороби спостерігається більшість симптомів
гострої хвороби, але основними ознаками її є: зниження маси тіла, латергія, сколіоз, скуйовдження
шерсті, облисіння, набряк морди, гіпотермія. В крові відмічаються анемія, лейкопенія,
тромбоцитопенія, зниження вмісту гемоглобіну. У частини тварин, що довго хворіють, розвивається
тяжкий гломерулонефрит, що подібний до гломерулонефриту при імунних комплексах,
виявляються анти-МНС-антитіла, відмічається надлишок виділення кортикостероїдів, що 70
призводить до зниження резистентності до інфекцій. Головною особливістю хронічної хвороби
ТПХ у дорослих гібридів, що відрізняє її від гострої, є відсутність атрофії лімфоїдної тканини,
зокрема тимуса, і наявність чітко вираженої лімфоїдної гіперплазії.
У людини зумовлена РТПХ хвороба розвивається після трансплантації алогенного кісткового мозку
для заміщення власного, зруйнованого внаслідок опромінення під час радіаційних аварій або
введення цитотоксичних препаратів з лікувальною метою, наприклад при лейкемії. Хвороба ТПХ
може мати гострий і хронічний перебіг. Гостра ХТПХ виникає у понад половини реципієнтів з
другої декади впродовж 100 днів від пересаджування кісткового мозку. Основні симптоми хвороби
пов'язані з ураженням шкіри, слизових оболонок, печінки, що виявляється появою в них запальних і
некротичних осередків, масивним руйнуванням епітеліальних клітин. Симптоми хронічної хвороби
з'являються у частини реципієнтів (20 — 30 %) впродовж року після пересаджування. Ризик
виникнення хронічної хвороби зростає після кількаразово (більше двох) перенесеної гострої.
Хронічна ХТПХ спричинює гематологічний розлад (порушення гемо- і лімфопоезу) з наступним
розвитком імунодефіциту — Т-клітинної недостатності. Хвороба часто супроводжується розвитком
інфекцій та лімфопроліферативних процесів, які можуть бути причиною смерті реципієнтів.
Ефекторні клітини, що зумовлюють руйнування тканин, зокрема епітелію слизових оболонок кишок
та шкіри, нині вивчені ще недостатньо. Прийнято вважати, що головними клітинами,
відповідальними за руйнування тканин, є запальні клітини хазяїна, які залучаються у місце розвитку
реакції цитокінами, що продукуються активованими CD4 Т-клітинами (Тх1) донора. Залучені
клітини, активуючись, також продукують цитокіни. Секретовані задіяними в запальній реакції
клітинами цитокіни підтримують їх проліферацію й індукують апоптоз клітин епітелію. Під час
гістологічних досліджень виявляються НК-клітини, які щільно прилягають до епітеліоцитів, що
гинуть. Можливо, природні кілери є важливими ефекторними клітинами РТПХ.
Розвиток РТПХ супроводжується ушкодженням кровотворної тканини. На моделі РТПХ,
індукованої введенням гібридам F1 клітин кісткового мозку батьківської лінії, показано, що РТПХ
знижує кількість КУО в селезінці. Стовбурові кровотворні клітини і Т-лімфоцити є первинними
мішенями активованих ЦТЛ. Утворені донорські ЦТЛ руйнують СКК і Т-лімфоцити реципієнта,
тому РТПХ у гібридів F1 розглядають як аналог односпрямованої реакції в змішаній культурі
лімфоцитів in vivo. РЗКЛ — спрощений феномен загального стану інтенсивності РТПХ.
Слід зазначити, що РЗКЛ in vivo, незважаючи на безсумнівну шкоду її для здоров'я реципієнта, може
мати в певних випадках, зокрема при лейкемії, деякий терапевтичний ефект. Т-клітини донорського
кісткового мозку, розпізнаючи мінорні Н-антигени або пухлиноспецифічні антигени, що
експресовані на лейкозних клітинах реципієнта, активуються і вбивають ці клітини (модель
трансплантат проти лейкемії). Елімінація Т-клітин з кісткового мозку хоча і має переваги для
реципієнта, але зменшує ефект трансплантат — проти лейкемії.
Видалення Т-клітин з кісткового мозку перед трансплантацією є одним із способів пригнічення
РТПХ, однак при цьому знижується можливість приживання трансплантата. Вважають, що механізм
цього феномену пов'язаний з тим, що зрілі Т-клітини продукують цитокіни, передусім КСФ, які
сприяють відновленню популяції СКК. Тому нині під час трансплантації кісткового мозку
проводять видалення Т-клітин з одночасним додаванням Г-КСФ і М-КСФ, які сприяють
приживанню трансплантата.
В останні роки для відновлення кровотворної системи застосовують трансплантацію СКК
(аутологічних або алогенних), виділених з периферичної крові, з використанням МкАТ анти-СD34
та стимульованих для збільшення їх кількості цитокінами (КСФ). При цьому відновлення гемопоезу
відбувається швидше, ніж у разі трансплантації кісткового мозку.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 612 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
