Статистика
Онлайн всього: 9 Гостей: 9 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Роль позаклітинного матриксу в міграції лімфоцитів
|
| 27.09.2014, 13:26 |
| Після екстравазації лімфоцити потрапляють з двовимірного простору на ендотелії судин у
тривимірний — у міжклітинне середовище, так званий позаклітинний матрикс (ПКМ). Основним компонентом ПКМ є волокна колагену різних типів, поперечно зшиті з іншими компонентами,
такими як фібронектин, ламінін, гіалуронан, які здатні адсорбувати хемокіни та інші цитокіни і
містять ліганди, з якими зв'язуються рецептори лімфоцитів.
У лімфоїдних органах ПКМ формує стабільну високоорганізовану тяжеподібну сітку з порами
діаметром 3—15 мкм, що нагадують каналоподібні структури. Ці структури зорієнтовані в
лімфовузлах у бік фолікулярних В-клітинних зон, а в пейєрових бляшках — у напрямі склепіння
фолікула (в зону презентації антигену) і є провідними шляхами міграції лімфоцитів. Подібні
структури виявлено і в шкірі.
Міграція лімфоцитів (як і інших типів лейкоцитів — нейтрофілів, моноцитів) через ПКМ, так само,
як і переміщення через поверхню судинного ендотелію, здійснюється за принципами амебоїдного
руху і пов'язана з поляризацією клітин. Поляризація індукується градієнтами хемоатрактантів,
розчинними та іммобілізованими на ПКМ, або певними його лігандами і скеровується в напрямі
градієнта. В результаті поляризації відбувається активація і керований цитоскелетом перерозподіл
поверхневих рецепторів, передусім хемокінових, та молекул адгезії до різних компартментів
поляризованої клітини. Докладніше вивчено міграцію в ПКМ Т-лімфоцитів.
Для дослідження молекулярних механізмів міграції Т-лімфоцитів у тканинах використовують
штучно створені дво- і тривимірні моделі з фізіологічних компонентів ПКМ як з волокон колагену в
чистому вигляді, так і з вмістом фібронектину, ламініну тощо. Перерозподіл поверхневих
рецепторів реєструють міченням їх антитілами, забарвленими флуоресцентними барвниками, а роль
окремих молекул у міграційному процесі — блокуванням їх антитілами.
У штучному тривимірному матриксі Т-клітини в процесі переходу від нерухомого до міграційного
стану змінюють свою форму і набувають вигляду завислої краплі з лідерним кінцем, основною
частиною (тілом) клітини округлої форми та замикальним кінцем — уроподом. На лідерному кінці
поляризованої Т-клітини акумулюються кіназа фокальних контактів, рецептори клітинної адгезії
LFA-1 і CD45RO, а в активованих клітинах і хемокінові рецептори — CCR2, здатний зв'язувати
CCL2, 7, 13 (відповідно МРС-1, -3, -4), та CCR5, лігандами якого є CCL4 і CCL5 (відповідно МІР-1β
і RANTES). Цей компартмент забезпечує сприйняття хемотаксичних сигналів, реорганізацію
цитоскелета та утворення точкових контактів у місці взаємодії клітини з субстратом. В основному
тілі клітини містяться організаційний центр мікротрубочок та протеїнкіназа С, відповідальна за
ініціювання хемокініндукованої міграції. Уропод формується цитоплазматичними виростами,
містить численні елементи цитоскелета й молекули адгезії: β1-інтегрини, ІСАМ-1, -З, CD44, CD43
(антиадгезійна молекула), можлива тимчасова експресія LFA-1 і CD45. Уропод є місцем взаємодії
поверхневих рецепторів клітини з цитоскелетом і виконує адгезивну та якірну функції під час
міграції.
Поляризація забезпечує можливість послідовної та поетапної взаємодії певних поверхневих
структур лімфоцитів із субстратом (ПКМ), що зумовлює циклічне прикріплення і відкріплення
клітин та сприяє їх переміщенню. Хоча точні механізми міграції лімфоцитів у ПКМ ще остаточно не
з'ясовані, проте отримані експериментальні дані свідчать про важливу роль у цьому процесі самого
матриксу.
Як виявилося, умови міграції Т-клітин через штучно створений тривимірний матрикс відрізняються
від таких через двовимірний субстрат. У двовимірних моделях, у яких взаємодія клітини з плоским
субстратом обмежується лише базальним боком, неактивовані Т- лімфоцити не здатні рухатися,
хоча інтенсивно змінюють форму здійснюючи «біг на місці». У разі внесення Т-лімфоцитів у
тривимірне штучне середовище, в якому клітини з усіх боків оточені матриксом, вони можуть
активно мігрувати навіть за відсутності активації β1-інтегринів завдяки численним точковим та
ланцюговим контактам із субстратом.
Міграція Т-клітин у тривимірному оточенні залежить як від розміру, ригідності та функціонального
стану клітини, експресії нею різних інтегринів, так і від властивостей ПКМ і може бути як
інтегриннезалежною (базовою), так і інтегринзалежною. Серед інтегринів провідну роль як
рецепторів адгезії відіграють інтегрини β1-родини. Зокрема, інтегрини α 1 β 1 , α 2 β 1 , α 3 β 1 , зв'язуються
переважно з колагеном, α 4 β 1 тa α 5 β 1 — з фібронектином, α 6 β 1 — з ламініном, a α v β 3 здатний
взаємодіяти з багатьма компонентами ПКМ. Крім інтегринів у цьому процесі беруть участь члени
родин імуноглобулінів, наприклад LFA-1/ІСАМ-1, та кадхеринів. Важливим індуктором β1-
інтегринзалежної міграції є хемокіни CCL4 і CCL5. Хемокіни можуть ініціювати міграцію Т-клітин,
впливаючи на сигнальну систему активації цитоскелета й посилюючи адгезивні контакти з
субстратом.
Швидкість міграції Т-лімфоцитів залежить від сили адгезії до субстрату, яка визначається
щільністю (і афінністю) рецепторів на клітині та їхніх лігандів на субстраті. Оптимальна швидкість
спостерігається за середньої та низької сили адгезії, оскільки саме така адгезія забезпечує легке
прикріплення лідерного та відкріплення замикального кінця клітини. Слід зазначити, що у
неактивованих та більшості субпопуляцій активованих Т-лімфоцитів рецептори зв'язування
інтегринів мають низьку афінність, що зумовлює низьку силу адгезії клітин до більшості субстратів.
Сигнали, що індукують інтегриннезалежну поляризацію та міграцію Т-клітин, виникають при
перехресному зшиванні α4-інтегринів, LFA-1, ІСАМ-3 або CD43, активації протеїнкінази С та
кінази фокальних контактів. При цьому інтегрини індукують міграцію Т-клітин через
фосфорилювання за тирозином кінази фокальних контактів, а хемокінові рецептори — через G-
білок та протеїнкіназу С.
За опосередкованими рецепторами механізмами відбувається міграція Т-клітин у хронічно
запалених тканинах, де у високих концентраціях містяться хемокіни та інші цитокіни й достатньо
адгезивні ділянки. Водночас показано, що Т-клітини можуть мігрувати у тривимірному матриксі й
за відсутності лігандспецифічних зв'язувань завдяки зміні форми клітини, утворенню філоподій та
виростів мембрани, контактів за участю заряджених залишків вуглеводів, гідрофобних зв'язків.
Такий спосіб міграції характерний для неактивованих Т-клітин у ретикулярних тканинах за
відсутності запалення та всередині фіброзної сітки лімфатичних органів.
Таким чином, ПКМ відіграє важливу роль у міграції Т-лімфоцитів і здійснює контактну регуляцію
цього процесу як за наявності, так і за відсутності хемотаксичних градієнтів.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 487 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
