Статистика
Онлайн всього: 7 Гостей: 7 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Сиґналінг від костимуляторних молекул
|
| 27.09.2014, 10:59 |
| Сигнал, який передається від
костимуляторних молекул, найімовірніше,
лише підсилює сигнал від специфічних до
антигену рецепторів. На користь такого
припущення свідчить той факт, що за
відсутності стимуляції деяких
костимуляторних молекул активація клітин
може відбуватися, але за допомогою значно
більших доз антигену. Наприклад, миші, в
яких було зруйновано гени CD40 і CD40L, все-таки могли утворювати плазматичні клітини, однак у
відповідь на введення значно більших доз антигену.
Було показано, що рецептори костимуляторних молекул пов'язані з низкою сигнальних білків, які
активуються при зв'язуванні лігандів з цими рецепторами. Ймовірно, під час агрегації корецепторів
у зоні контакту клітин відбувається їх фосфорилювання мембранозв'язаними кіназами Src-родини,
що формує сайти зв'язування для різних сигнальних молекул: великих адапторних білків, РІ-3-
кінази, а також фактора Vav, який активує маленькі ГТФази Rho та Ras. Отже, костимуляторні
рецептори збільшують розміри сигнального комплексу за допомогою залучення додаткових
адапторних білків, завдяки чому збільшується інтенсивність передавання сигналу. Крім того,
активація РІ-3-кіназа потрібна для залучення до мембрани більшої кількості кіназ Тес-родини, що
важливо для посилення активації фосфоліпази Сγ. Фактор Vav підсилює каскад МАР-кіназ.
Важливо також, що ГТФази Rho і Ras можуть активувати фосфатидилінозитол-4-фосфат-5-кіназу
(РІР-5К — від англ. phosphatidylinositol-4-pliosphate 5-kinase), яка генерує ФІФ2 — субстрат для
фосфоліпази Сγ та РІ-3-кіназу. РІР-5К фосфорилює попередник фосфатидилінозитол-4,5-дифосфату
— фосфатидилінозитол-4-фосфат. Тому активація РІР-5К важлива для підтримання тривалої роботи
PLC-γ та РІ3-кінази.
Деякі дослідники вважають, що роль костимуляторних рецепторів полягає лише в збільшенні
ліпідних острівців унаслідок агрегації більшої кількості мембранних рецепторів. Це призводить до
залучення більшої кількості кіназ Src-родини в зону контакту клітин та їх активації, що підсилює
сигнал від ВкР та ТкР.
Отже, усі відомі на сьогодні сигнальні шляхи, пов'язані зі стимуляцією костимуляторних
рецепторів, ведуть до підсилення різних ланок передавання сигналу від ВкР та ТкР. Однак важливо,
що сама по собі стимуляція костимуляторних рецепторів не призводить до активації клітин і навіть
не спричинює помітних змін у метаболізмі цих клітин.
Сигнальна трансдукція від цитокінових рецепторів. Першим етапом дії цитокінів є зв'язування зі
специфічним рецептором на поверхні клітини-мішені. А індукція й передавання сигналу від
цитокінових рецепторів пов'язана з їх олігомеризацією. Особливістю внутрішньоклітинних доменів
цитокінових рецепторів (передусім рецепторів до гемопоетичних цитокінів, яким залежить важлива
роль у проліферації клітин імунної системи, — інтерлейкінів 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 15, Г-КСФ, ГМ-
КСФ) є відсутність власної протеїнкіназної активності. Проте вони, як правило, нековалентно
асоційовані з кіназами Jak.
У середині 90-х років XX ст. було запропоновано відносно просту модель сигнальної трансдукції,
яка полягала в тому, що кінази Jak активуються при олігомеризації рецепторів, яка індукується
після зв'язування ліганду. Після цього вони фосфорилюють транскрипційні фактори STAT за
тирозиновими залишками, що дає змогу молекулам STAT димеризуватися. Димеризація стимулює
їх транслокацію в ядро, підвищує їх здатність зв'язуватися з ДНК і регулювати експресію генів.
Було показано, що для багатьох цитокінових рецепторів (наприклад, до ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-5, Епо, КСФ-
ГМ) ця базова модель відповідає дійсності.
Пізніше було відкрито альтернативні шляхи сигнальної трансдукції від цитокінових рецепторів.
Найпоширенішим є шлях сигнальної трансдукції: цитокіновий рецептор /Ras/Raf/Mek/Erk(MAPK-
каскад), який може призводити до фосфорилювання та активації в подальшому додаткових кіназ і
транскрипційних факторів.
Встановлено, що більшість рецепторів до цитокінів є багатосубодиничними, причому одна
субодиниця (зазвичай α) важлива для специфічного зв'язування цитокіну, а друга (або іноді й третя)
важлива для передавання сигналу в клітину. Часто ця друга субодиниця входить до складу
рецепторів до різних цитокінів. Наприклад, у разі природженої відсутності γ-ланцюга рецептора ІЛ-
2, спільного з низкою інших рецепторів, імунна система значно ушкоджується внаслідок відсутності
функціональних цитокінових рецепторів до ІЛ-4, -7, -9. Це призводить до розвитку тяжкого
комбінованого імунодефіциту.
Багато цитокінових рецепторів існують як у зв'язаній з мембраною, так і у вільній формах. Вільна
форма рецептора може утворюватися внаслідок протеолітичного відщеплення трансмембранного
домену рецептора або альтернативного сплайсин-гу мРНК-рецептора. Ці вільні рецептори можуть
діяти як інгібітори цитокіні.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 481 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
