Статистика
Онлайн всього: 1 Гостей: 1 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Механізми дії цитокінів
|
| 26.09.2014, 20:59 |
| Більшість цитокінів, на відміну від гормонів, є молекулами ближньої,
місцевої (паракринної) дії — вони продукуються, виявляють свою дію і утилізуються клітинами, які
близько розміщені. Нерідко виявляють і аутокринну дію, тобто діють на ті клітини, що їх
продукують. У поодиноких випадках деякі цитокіни (ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6, ГМ-КСФ) здатні впливати
на інші клітини ендокринним шляхом — мігрувати на деякі відстані від клітин-продуцентів і
викликати певні ефекти у віддалених клітинах. Секреція цитокінів має короткостроковий характер.
Як правило, вони синтезуються dе novo внаслідок активації гена, при цьому мРНК швидко
інактивується. Мала тривалість транскрипції генів цитокінів і нестабільність мРНК зумовлюють
короткий період біосинтезу цитокінів. Продукція і біологічна активність різних цитокінів
взаємопов'язані. Вони утворюють так звану цитокінову сітку, в якій регулюються утворення і
властивості окремих цитокінів. Так, за відсутності антигенного подразнення імунної системи
цитокінова сітка функціонує на мінімальному рівні — більшість цитокінів не синтезується, за
винятком гемопоетичних і ряду цитокінів, які продукуються моноцитами/макрофагами — ІЛ-6 і ІЛ-
10 та кератиноцитами — ІЛ-1. Це зумовлено в основному тим, що для активації більшості генів
цитокінів потрібні індуктори, тобто транскрипційні фактори. У клітинах, що перебувають у стані
спокою, транскрипційних факторів немає; вони формуються тільки в процесі активації клітин.
Активувальні фактори клітин є одночасно й індукторами синтезу цитокінів, і факторами експресії
рецепторів цих цитокінів. Цей факт, а також значно довший період експресії відповідних рецепторів
порівняно з періодом синтезу цитокінів зумовлюють місцевий характер дії цитокінів і швидку їх
утилізацію. Умовно цитокіни залежно від індукованих ними біологічних ефектів розподіляють на
такі групи:
1. Гемопоетичні фактори — фактор стовбурових клітин (ФСК), колонієстимулювальні фактори,
інтерлейкіни 3, 7, 11, еритропоетин. Продуценти — клітини строми кісткового мозку, а також
активовані макрофаги і лімфоцити.
2. Регулятори природної резистентності — інтерферони α і β, інтерлейкіни 1, 6 і 12, ФНП-α,
хемокіни (ІЛ-8, МСР-1, RANTES та ін.). Ці фактори є основними активаторами й регуляторами
неспецифічних реакцій організму з його захисту від колонізації носіями чужорідної генетичної
інформації. Основними мішенями цих факторів є макрофаги, ПМЯЛ, ПК. Продуцентами в
основному є тканинні макрофаги у відповідь на контакт з мікроорганізмами.
3. Цитокіни, які регулюють запальний процес, — це прозапальні (ІНФ-α і ІНФ-γ), ФНП-β,
інтерлейкіни 1, 2, 3, 6, 9, 11, 12 та антизапальні (ІЛ-4, ІЛ-10). Основна функція — активація або
гальмування цитотоксичних макрофагів, НК, цитотоксичних Т-лімфоцитів. Продуценти — зрілі
імунні Т-лімфоцити та деякі антигенпрезентувальні клітини.
4. Цитокіни, що регулюють специфічні імунні реакції, - ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, ТФР-β через
регуляцію росту, диференціацію і активацію зрілих лімфоцитів. Продукують їх в основному
активовані Т-лімфоцити.
5. Цитокіни, що гальмують ріст клітин пухлин, — ФНП, ЛТ, онкостатин М, ІЛ-2, ІЛ-12, 15, 21, 24.
6. Окрему групу становлять цитокіни, що регулюють рух лейкоцитів — хемокіни. Відомо їх понад
40, основні — ІЛ-8, ІЛ-10, CXCL1-3, МІР-1, 3, RANTES та ін.
Поділ цитокінів на групи дуже умовний, оскільки окремий цитокін може діяти на різні клітини-
мішені і викликати різноманітні ефекти.
Цитокіни беруть участь у регуляції багатьох процесів (мал. 68), однак особливо важлива їхня роль у
регуляції кровотворення, формуванні запалення та імунної відповіді. Різні етапи кровотворення
контролюються послідовно кількома факторами, серед яких виділяються основні (домінуючі) і
допоміжні, як кофактори. Можна виділити ранні цитокіни (ФСК, ІЛ-3 та ін.), що діють на
стовбурові клітини та недиференційовані попередники кровотворних клітин, і пізні, або лінійно-
специфічні, цитокіни, що діють на уже диференційовані в різних стадіях клітини. У міру дозрівання
кровотворних клітин змінюються й домінуючі цитокіни. Так, для стовбурових і
недиференційованих попередників домінуючими виступають ІЛ-3 та ФСК, для юних мієлоїдних
клітин — ГМ-КСФ, для недиференційованих лімфоїдних клітин — ІЛ-7 і т.д. Слід зазначити, що
ранні цитокіни відіграють певну роль на всіх стадіях кровотворення, а також впливають на зрілі
клітини, виступаючи як кофактори лінійно-специфічних цитокінів.
Дія цитокінів на кровотворення спрямована в основному в двох напрямах — регуляція проліферації
клітин і забезпечення їх виживання шляхом блокади програми апоптозу. Поряд з активувальними
цитокінами існують супресорні, що гальмують розмноження клітин або блокують активність інших
цитокінів.
Індукування запального процесу зумовлене насамперед цитокінами, що продукуються
активованими макрофагами, НК та ендотеліоцитами на місці виникнення травми й появи
мікроорганізмів. Надалі в процесі розвитку запальної реакції синтезуються цитокіни, які регулюють
становлення запального процесу шляхом індукування міграції лейкоцитів у зону запалення, їх
активації та продукування ними ряду цитокінів, дія яких спрямована на знешкодження інфекційних
агентів і відновлення гомеостазу.
Цитокіни відіграють активну роль у формуванні специфічної імунної відповіді шляхом стимуляції
експресії молекул МНС класу І і II, які беруть участь у розпізнаванні й презентації антигену Т-
лімфоцитам (інтерферони α, β й особливо інтерферони γ). Цитокіни також збільшують на клітинах
імунної системи експресію адгезивних молекул, що стимулює міжклітинну взаємодію (ІЛ-1, ІЛ-6,
ФНП-α, інтерферони), активують моноцити/макрофаги (так звані запальні цитокіни – ІЛ-1, ІЛ-6,
ФНП-α, ГМ-, Г- і М-КСФ, хемокіни, інтерферони). Деякі цитокіни сприяють міграції різних клітин:
дендритних клітин — ГМ-КСФ, ФНП-α; макрофагів і лімфоцитів — β-хемокіни, ІЛ-1 та ін.
Ряд цитокінів стимулюють проліферацію Т-клітин — в основному ІЛ-2, а також ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, а
сумісно з іншими цитокінами – ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-12, ФНП-α. ІЛ-2 і ІФН-γ сприяють диференціюванню
Тх0 на Тх1, а ІЛ-4 – на Тх2. Ріст В-лімфоцитів стимулюють інтерлейкіни 1, 2, 4, 5, 6, 10, 13, а
сумісно з іншими – інтерферони, ФНП-α і ФНП-β, ІЛ-3 і ІЛ-7. ІЛ-4 індукує переключення синтезу
імуноґлобулінів на IgG1 і на IgE; ІФН-γ — на IgG2a і IgG3; ТФР-β1 - на IgG2b та IgG2a.
Цитокіни беруть активну участь у формуванні цитотоксичних клітин (ІФН-γ, ІЛ-2, ІЛ-12). Велике
значення для прояву активності цитотоксичних Т-клітин і ПК мають виділювані ними цитокіни —
ФНП-α і ФНП-β, ІФН-γ, які здатні індукувати апоптоз.
Нині проводяться широкі експериментальні роботи із застосування цитокінів у лікуванні різних
захворювань, особливо онкологічних. Отримано певні позитивні результати. Одночасно при
застосуванні великих доз цитокінів (інтерферонів, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-3, ГМ- і Г-КСФ, ФНП-α та ін.)
виявлено їх здатність зумовлювати токсичні ефекти у хворих — грипоподібний синдром, значне
підвищення проникності капілярів, що спричинює набряки, втрати рідинної частини крові,
токсичноподібний синдром зі зниженням кров'яного тиску, пропасницею та іншими проявами. Це
пояснюється в основному широкою взаємодією цитокінів і здатністю їх зумовлювати каскадний
цикл індукції цитокінів, серед яких утворюються цитокіни, здатні спричинювати токсичні ефекти,
— ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α, хемокіни та ін.
Завдяки досягненням генної інженерії останнім часом отримано рекомбінантні форми цитокінів, що
дало змогу детальніше вивчити їх будову, біологічну активність і проводити експерименти із
застосування цитокінів у медичній практиці. Ряд цитокінів, особливо їх рекомбінантні форми,
знайшли широке застосування при лікуванні онкозахворювань, деяких анемій та інших хвороб. Дія
антипухлинних цитокінів спрямована як безпосередньо на пухлинні клітини — цитотоксична й
цитостатична дія, гальмування проліферації, індукування апоптозу, так і регулювання різних
реакцій природної резистентності та специфічного імунітету з метою активації НК, цитотоксичних
Т-клітин, туморінфільтрівних лімфоцитів і макрофагів. Цитокіни здатні також підвищувати
імуногенність пухлинних клітин, змінювати експресію антигенів МНС та специфічних пухлинних
антигенів. Застосування рекомбінантних препаратів ІФН-α та ІЛ-2 дало позитивні результати при
лікуванні хворих на рак нирок. Особливо відчутні позитивні результати отримано при застосуванні
рекомбінантного ІФН-γ людини в онкогематології, рекомбінантних ГМ- та Г-КСФ при лікуванні
різного роду мієлосупресивних станів, зумовлених застосуванням цитостатиків, променевого
лікування, аварією на ЧАЕС, пересаджуванням кісткового мозку тощо.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 1003 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
