Статистика
Онлайн всього: 6 Гостей: 6 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
МНС-РЕСТРИКЦІЯ І БУДОВА ПОТРІЙНОГО КОМПЛЕКСУ
|
| 26.09.2014, 20:25 |
| αβТ-клітини здатні розпізнавати лише ті
антигенні пептиди, які представлені на АПК
власного або генетично ідентичного організму,
що зумовлено, як вже зазначалося вище,
сформованим в онтогенезі феноменом МНС-
рестрикції.
На молекулярному рівні МНС-рестрикція
пояснюється тим, що ТкР має специфічність не
тільки до антигенного пептиду, а й до
варіабельних частин МНС. У процесі імунного
розпізнавання утворюється потрійний комплекс:
Т-клітинний рецептор — Т-епітоп — МНС (мал.
62). Істотною особливістю потрійного комплексу
є те, що всі три його компоненти взаємодіють
один з одним, тобто між рецептором і Т-
епітопом, між рецептором і МНС, між МНС і Т-
епітопом установлюються нековалентні зв'язки.
Інакше кажучи, в потрійному комплексі
варіабельні петлі ТкР утворюють нековалентні
зв'язки зі всією поверхнею зайнятої антигенним пептидом порожнини МНС. По краю порожнини
МНС знаходяться α-спіралі, які є дуже поліморфними для різних алелів МНС. Можна сказати, що
вони несуть свої власні детермінанти, за якими рецептор Т-клітини впізнає молекули МНС власного
організму. У МНС І це спіралі, що належать α1 і α2-доменам, а в МНС II — α1 і β2-доменам.
Детально розглянути, як відбувається взаємодія
ТкР з МНС, дають змогу результати
рентгеноструктурного аналізу потрійного
комплексу. На сьогодні відомі дані такого
аналізу понад 10 різних комплексів ТкР з МНС І
та МНС II. Робити остаточні висновки поки що
рано, однак певні особливості розпізнавання
антигену ТкР вже можна з'ясувати. Нині точно
відомо, що щілини активних центрів МНС і ТкР
мають діагональну орієнтацію одна відносно
одної. Не було помічено ніяких змін у
конформації пептиду, зв'язаного з МНС, після
утворення потрійного комплексу з ТкР. У
контакт із ТкР вступають як поліморфні, так і
консервативні залишки амінокислот у структурі
МНС. Проте залишається відкритим питання
про те, чи мають залишки амінокислот, які
зумовлюють контакт з іншими компонентами
потрійного комплексу, постійне положення в
різних алелях МНС, тобто чи є вони
консервативними. В контакт з ТкР вступають
приблизно 15 залишків амінокислот, причому
12 з них мають однакове положення як для
МНС І, так і для МНС II.
Пептид, зв'язаний з МНС II, перебуває в більш
розгорнутій конформації, ніж пептид, зв'язаний
з МНС І. Тому в першому випадку ТкР може
утворювати контакт з пептидом завдовжки 2,5
нм, тоді як у другому випадку — тільки з
пептидом завдовжки 2,0 нм.
Як свідчать результати рентгеноструктурного
аналізу, при розпізнаванні Т-клітинним
рецептором МНС І і МНС II CDR1- та CDR3-
петлі встановлюють контакти як з пептидом, так і з МНС. Причому одна з CDRl-петель контактує з
С-кінцем, інша — з N-кінцем пептиду. Це пов'язано з тим, що ТкР і МНС знаходяться відповідно в
діагональній орієнтації один відносно одного. СDR2-петлі контактують лише з МНС, оскільки вони
розміщуються перпендикулярно до щілини активного центру ТкР. Найбільше «навантаження» в
розпізнаванні комплексу МНС — пептид беруть на себе CDR3-петлі, які встановлюють зв'язки як з
антигенним пептидом, так і з МНС. Слід зазначити, що процеси розпізнавання МНС І і МНС II
істотно не різняться.
Підсумовуючи всі дані рентгеноструктурного аналізу потрійних комплексів МНС —пептид —ТкР,
можна зробити висновок, що взаємна орієнтація МНС II — ТкР є більш перпендикулярною, ніж
МНС І — ТкР. Так, кути взаємного розміщення досліджених комплексів МНС І — ТкР становлять
45-70°, а МНС II-ТкР -відповідно 70 — 80°. Ці дані заперечують отримані раніше результати
моделювання взаємодії МНС і ТкР, у яких ТкР було замінено на Fab-фраґмент антитіла. За такого
моделювання МНС і Fab-фраґмент розміщувались під прямим кутом, при цьому СDR3-петлі
контактували лише з пептидом, a CDR1- та СDR2-петлі утворювали контакти лише з МНС.
Отже, різні CDR-петлі мають різну функціональну спеціалізацію в розпізнаванні антигену. Одні з
них переважно розпізнають поверхневі структури МНС, інші — структурні елементи антигенного
пептиду. Цей висновок, який було зроблено завдяки даним про тривимірну будову комплексу ТкР—
антигенний пептид—МНС, має велике значення, оскільки пояснює біологічний сенс різної
варіабельності різних CDR-петель. Зрозуміло, що найбільшою варіабельністю мають
характеризуватися петлі CDR, спеціалізовані переважно на взаємодії з антигенним пептидом, а
більш консервативними мають бути петлі, які взаємодіють виключно з МНС. І справді, як уже
зазначалося, поліморфність CDR3-петель ТкР на кілька порядків вища, ніж інших варіабельних
частин цієї молекули.
Таким чином, розпізнаватиметься чи ні представлений з МНС антиген, залежить від двох
властивостей ТкР — від його специфічності до певного антигенного пептиду та його специфічності
до певної молекули МНС. Причому теоретично можливо, що недостатня афінність до антигенного
пептиду може бути компенсована високою афінністю до МНС і навпаки.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 586 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
