Статистика
Онлайн всього: 7 Гостей: 7 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
ПРОЦЕСИНГ І ПРЕЗЕНТАЦІЯ АНТИГЕНІВ
|
| 25.09.2014, 19:50 |
| Основною функцією білків головного комплексу гістосумісності є представлення антигенних
пептидів у такій формі, в якій їх можуть розпізнати рецептори Т-клітин. Як саме антигенні пептиди
потрапляють у порожнину, утворену варіабельними доменами МНС? Можна припустити, що
молекули МНС, експресовані на поверхні клітини, захоплюють антиген з позаклітинного
середовища. Однак виявилося, що молекули МНС без антигенного пептиду здебільшого дуже
нестабільні. У 1981 р. Е. Унанью зі співавт. (Гарвардський університет) уперше переконливо
довели, що процес зв'язування антигенних пептидів з МНС відбувається за активною участю
клітини і потребує часу та енергії. Вони інкубували АПК з антигеном упродовж різних проміжків
часу, після чого «фіксували» їх за допомогою формальдегіду, який припиняє клітинний метаболізм,
а потім перевіряли здатність цих клітин представляти антиген Т-лімфоцитам і зумовлювати їх
проліферацію. Виявилося, що коли АПК фіксували до чи безпосередньо після добавляння антигену,
вони не могли представляти його Т-клітинам. Однак після інкубації з антигеном понад одну годину
АПК набували такої здатності. Ці дані свідчили про те, що потрібен певний час після контакту АПК
з антигеном для того, щоб АПК здійснили якусь модифікацію антигену і представили його на
поверхні.
Як виявилося, асоціація МНС з антигенним пептидом відбувається всередині клітини, і цей процес
тісно пов'язаний з біосинтезом та експресією молекул MНС. Антигенні пептиди, що зв'язуються з
MНС утворюються в результаті процесингу білкових антигенів. Процесинг — обмежене
розщеплення білкових антигенів за допомогою специфічних протеїназ, яке відбувається в клітинах.
Утворення комплексів МНС з антигенними пептидами та експресію цих комплексів на поверхні
клітин називають презентацією, або представленням, антигенів.
Які ж клітини здатні презентувати антигени? Спочатку помилково вважали, що з процесованими
антигенами зв'язуються лише МНС II, тоді як МНС І можуть експресуватися у вільному стані або
утворювати комплекс з нативними антигенами. Тому групу клітин, які експресують МНС було
названо антигенпрезентувальними клітинами (АПК). Нині встановлено, що МНС І, подібно до
МНС ІІ, можуть експресуватися на поверхні клітини лише в комплексі з процесованим антигеном.
Отже, майже всі клітини в організмі здатні до процесингу і презентації антигенів, однак назва АПК
залишилась тільки за тими клітинами, що представляють антигени в комплексі з МНС II.
Процесинг антигену та формування пулу антигенних пептидів, а також фopмування комплексів
пептидів з МНС істотно різняться серед МНС різних класів. Це пов'язано з різною функцією МНС І
і МНС II та клітин, що їх експресують. Як відомо, МНС II відіграють роль переважно в регуляції
імунних реакцій і слугують для того, щоб АПК могли представити поглинуті антигени для
розпізнавання Т-хелперам. МНС І представляють пептидні фрагменти внутрішньоклітинних білків
для розпізнавання Т-кілерам. Отже, МНС І є «знаком якості» для здорових клітин і можуть стати
«маркерами смерті» для клітин з порушеннями метаболізму. Таким чином, антигенні пептиди, що
входять до складу МНС І і МНС II, мають різне походження. За місцем біосинтезу антигени можна
розподілити на екзогенні та ендогенні. Антигени, які потрапляють у клітину ззовні в результаті
активного захоплення та поглинання, називають екзогенними, а антигени, що синтезуються в
клітині, — ендогенними. Екзогенні антигени представляються переважно з МНС II, а ендогенні — з
МНС І, хоча існують важливі винятки з цього правила (див. нижче). Процесинг екзо- і ендогенних
антигенів відбувається в різних компартментах клітини за участю різних протеїназ. Екзогенні
антигени розщеплюються у фагосомально-лізосомальному апараті клітини, ендогенні — в цитозолі,
а біосинтез молекул МНС обох класів здійснюється в шорсткому ендоплазматичному ретикулумі.
Де саме відбувається поєднання білків МНС з відповідними антигенними пептидами, розглянемо
окремо для кожного класу МНС.
Слід зазначити, що процесинг відбувається за певними правилами і є процесом специфічним, тобто
антигенні пептиди, які утворюються внаслідок процесингу, мають характерні спільні особливості
будови, необхідні для їх зв'язування з МНС. Механізм процесингу здійснює вибір саме тих
пептидів, які потенційно можуть стати Т-епітопами. Тому процесинг антигену клітиною можна
порівняти з роботою референта-перекладача, який з великої кількості чужорідної інформації має
відібрати найістотнішу і подати її в належній, легкій для сприйняття формі. Таким чином,
процесинг антигену є першим етапом обробки антигенної інформації, а отже, й першим пунктом
«контролю якості» представленої Т-клітинам інформації про антиген.
Як уже зазначалося, білковий продукт кожного алеля МНС зв'язується зі своїм унікальним набором
пептидів, який характеризується наявністю певних якірних амінокислотних залишків на певних
місцях. Крім того, з антигенами МНС класу І зв'язуються антигенні пептиди завдовжки 8—10
амінокислотних залишків, а МНС II може зв'язувати значно довші пептиди (12—17 залишків). Як
саме формується необхідний репертуар пептидів і чим саме забезпечується його специфічність?
Зрозуміло, що репертуар пептидів залежить від протеїназ, що беруть участь у процесингу антигену,
та від специфічності транспортних систем, які доставляють пептиди безпосередньо до МНС.
Отже, для з'ясування в деталях механізмів процесингу антигенів треба визначити особливості
біосинтезу МНС, джерело походження антигенів, специфічність протеїназ, що розщеплюють
антиген, та місце, де МНС зв'язується з антигеном. Потрібно також визначити, які допоміжні
структури беруть участь у регуляції цих процесів. Прогрес у вирішенні цих питань пов'язаний із
застосуванням методів інгібування певних ланок процесингу за допомогою специфічних інгібіторів,
а також з використанням методу нокаутування генів, продукти яких беруть участь у процесингу
антигенів. Важливу інформацію надало застосування імуноелектронної мікроскопії, під час
проведення якої за допомогою антитіл, мічених колоїдним золотом, визначали локалізацію певних
молекул у клітині. За допомогою використання вищезазначених новітніх методів вдалося майже
повністю з'ясувати механізми процесингу ендо- та екзогенних антигенів. Це відкриває нові
можливості для коригування імунітету і розроблення нових терапевтичних підходів.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 2075 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
