Статистика
Онлайн всього: 5 Гостей: 5 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Паратиреоидный гормон
|
| 15.07.2014, 18:54 |
| Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и почки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH)2D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концентрацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гемостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внеклеточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате: 1) возрастает скорость растворения минерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь; 2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внеклеточную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция; 3) увеличивается всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов паратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечнике — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на почечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого баланса определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень 1,25(OH)2D3 и, следовательно, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция показывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гормон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция
Рис. 335-5. При обработке витамина D йодом (I2) или восстановлением Н2 кольцо А молекулы витамина поворачивается на 180°, что приводит к пространственной переориентации 3-ОН-группы в псевдо-1-ОН-положение. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (ДГТ,), называют псевдо-1-гидроксианалогами витамина D. 1(OH)D3 представляет собой синтетический аналог 1,25(OH)2D3, лишенный С25ОН. Все эти соединения — 1(OH)D3, 5,6-трансвитамин D3 и ДГТ3 — в печени подвергаются С25-гидроксилированию и лишь после этого приобретают биологическую активность.
в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гормона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления реабсорбции фильтруемого иона.
Паратиреоидный гормон оказывает на кости двоякое действие; под его влиянием происходят замещение кальция и реконструкция кости. Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратиреоидного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратиреоидного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеокластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько часов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вызывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введения гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим механизмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратиреоидного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты.
Химия. Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм
Рис. 335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоидного гормона человека, быка, крысы и свиньи.
паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислотных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на рис. 335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности.
Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гормона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фрагменты, содержащие аминоконцевую последовательность, воcпроизводят известные влияния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике. Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фибробласты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эффект непрямой.
Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызывать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами in vitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и клиренса фосфата. В некоторых тест-системах in vivo блокируется и быстрая мобилизация кальция из костей.
Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начиная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина.
Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и периферического метаболизма паратиреоидного гормона.
Рис. 335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метаболизма паратиреоидного гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности иммунореактивного паратиреоидного гормона в крови (см. текст).
Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРНК) паратиреоидного гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот — препропаратиреоидный гормон (пре-проПТГ), вслед за чем происходят специфические посттрансляционные расщепления. Первое расщепление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него; при этом удаляется 25-членный специфический для препроПТГ пептид, или лидерная последовательность (показана тонкой прямой линией). На продукт, проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, действует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием ПТГ. (Возможен и другой путь — проПТГ превращается в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами] — главный продукт клеточной секреции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный путь секреции: аминоконцевые (N-) и карбоксиконцевые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальнейшего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрелки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. Периферический метаболизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцевого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцевои фрагмент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому концентрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фрагмента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвестной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гормона в крови.
Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия. На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-членного пептида в предназначенные к секреции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона (рис. 335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая препропаратиреоидным гормоном, состоит из 115 аминокислотных остатков; эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую пропаратиреоидным гормоном. Подробности внутриклеточной регуляции биосинтеза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоидного гормона сходны с преучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через цитоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, равно как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии.
Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации кальция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секреции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исходную. Секреция гормона возрастает под влиянием -адренергических агонистов и агонистов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установлено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке.
Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физиологические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощитовидных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 640 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
