Статистика
Онлайн всього: 5 Гостей: 5 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА
|
| 07.07.2014, 22:39 |
| Болезни накопления гликогена представляют собой группу наследственных нарушений путей накопления углеводов в виде гликогена и путей его утилизации для поддержания уровня сахара в крови и обеспечения тканей энергией. При некоторых формах этой патологии содержание гликогена в тканях не увеличивается.
Гликоген — это сильно разветвленный полимер глюкозы, в котором большинство остатков имеют 1,4-связи, а 7—10% остатков—1,6-связи. Древовидная структура подвергается надстройке и отщеплению остатков на периферии молекулы. Молекулярная масса гликогена составляет несколько миллионов, его молекулы могут агрегировать с образованием структур, видимых при электронной микроскопии. В печени гликогена обычно содержится менее 70 мг/г, а в мышцах — менее 15 мг/г, но эти величины колеблются в зависимости от питания и гормональных влияний. Нарушения структуры гликогена могут быть связаны как с уменьшением, так и с увеличением ветвления молекулы.
Метаболические пути синтеза и распада гликогена схематически изображены на рис. 313-1. В разных тканях эти пути различны; например, некоторые реакции активно протекают в печени, но слабо представлены или отсутствуют в мышцах, а некоторые ферменты в мышцах и печени кодируются разными генами. Глюкоза плазмы проникает в клетку и фосфорилируется глюкокиназой или гексокиназой. Первая содержится в печени, осуществляющей фосфорилирование основной массы глюкозы, тогда как многочисленные гексокиназы распределены по тканям более широко. Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) превращается в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) в обратимой реакции, катализируемой фосфоглюкомутазой. Уридиндифосфатглюкоза (УФДГ) синтезируется из Г-1-Ф и УТФ под действием УДФГ-пирофосфорилазы. Генетическая недостаточность ни одного из этих печеночных ферментов не была зарегистрирована. Молекула гликогена затем удлиняется путем присоединения отдельных остатков глюкозы из УДФГ, в результате чего образуется полимер. Эта реакция катализируется гликогенсинтазой, которая существует в активной дефосфорилированной и неактивной фосфорилированной формах. Для синтеза нормально разветвленной молекулы гликогена требуется также участие ветвящего (бранчер) фермента (1,4--гликан: 1,4--гликан-6-гликозилтрансфераза), который переводит 1,4-связи олигосахарида в положение 1,6-связей.
Глюкоза мобилизуется из гликогена целым рядом ферментативных реакций. На гликоген непосредственно действует активная форма фосфорилазы — фосфорилаза а, отщепляя отдельные остатки глюкозы и образуя Г-1-Ф. В мышцах и печени фосфорилаза кодируется разными генными продуктами. В обеих тканях фермент может существовать в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Фосфорилаза представляет собой димер, состоящий из одинаковых субъединиц, причем обе формы фермента подвергаются сложной аллостерической регуляции. Неактивная фосфорилаза b превращается в активную форму под действием фосфорилазо-b-киназы, которая существует и в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Этот фермент состоит из четырех разных субъединиц (, , , 4), причем -цепь идентична связывающему кальций белку — кальмодулину. Скорость мобилизации глюкозы этой системой регулируется каскадом киназных реакций, включающих цАМФ
Рис. 313-1. Метаболические пути, имеющие отношение к болезням отложения гликогена.
Изображена гипотетическая клетка, объединяющая особенности печеночной и мышечной. Затененные участки соответствуют реакциям, заблокированным при печеночно-гипогликемических или мышечно-энергетических болезнях. Помимо общепринятых, использованы следующие сокращения: GSa— активная гликогенсинтаза, GSb — неактивная гликогенсинтаза, Ра— активная фосфорилаза, Рb— неактивная фосфорилаза, РаР — фосфатаза фосфорилазы а, РbКа—активная киназа фосфорилазы b, РbКb—неактивная киназа фосфорилазы b.
Таблица 313-1. Болезни накопления гликогена (гликогенозы)
Тип Основной дефект' Клинические проявления Лабораторные данные Диагностика Лечение Примечание
Печеночно-гипогликемическая патофизиология
1а (фон Гирке) Недостаточность глюкозо-б-фосфатазы Гипогликемия, гепатомегалия, кровоточивость, малый рост, задержка развития, аденомы печени, увеличенные почки Повышение уровней лактата, холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты Определение ферментов в печени или кишечнике, увеличение запасов гликогена с нормальной структурой в печени Частый прием пищи, ночное кормление через зонд, 60—70 % углеводов, ограничение сахарозы и лактозы, при необходимости гидрокарбонат и аллопуринол Частое тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание
16 Недостаточность микросомальной Г-б-Ф-транслоказы То же, что при 1а, а также нейтропения и повторные рецидивирующие инфекции То же Определение ферментов в печени с детергентом или без него То же Редкое тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание
III (Кори) Недостаточность дебран-чера Гипогликемия, гепатомегалия, у некоторых больных малый рост и задержка развития, легкая миопатия, утяжеляющаяся у некоторых взрослых больных Уровни лактата и мочевой кислоты в пределах нормы, повышение уровней холестерина, триглицеридов и глу-тамикооксалаце-таттрансаминазы в сыворотке Определение ферментов в печени мышцах или фибробластах; непостоянные изменения в лейкоцитах; увеличение уровня гликогена с измененной структурой в печени и мышцах Частый прием пищи, ночное кормление через зонд, 50 % углеводов и 15—20 % белка Частое, умеренной тяжести заболевание; умеренный фиброз печени
VI (Эра) Недостаточность фосфорилазы в печени Гепатомегалия, непостоянная гипогликемия Минимальные изменения, ? гиперлипидемия Определение ферментов в печени; повышенный уровень гликогена с нормальной структурой в печени Диета та же, что при типе III, серьезного лечения часто не требуется Редкое и недостаточно охарактеризованное заболевание; ? аутосомно-рецессивное наследование
Патология, ранее называемая VI6, VIII или IX Недостаточность фосфо-рилазо-Ь-кина-зы в печени Гепатомегалия, непостоянная гипогликемия, случайные находки у женщин-гетерозигот Минимальные изменения Определение ферментов в лейкоцитах, фибробластах, или печени; повышенный уровень гликогена с нормальной структурой в печени То же Очень легкое, но, возможно, широко распространенное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой
Мышечно-энергетическая патофизиология
V (Мак-Ардл) Недостаточность фосфорилазы в мышцах Боли, судороги и миоглобинурия при тяжелой физической нагрузке В периоды приступов повышен уровень КФК, недостаточная продукция лактата при тесте с ишемической нагрузкой Определение ферментов в мышцах, повышенный уровень гликогена с нормальной структурой в мышцах Исключение нагрузок, прием глюкозы или фруктозы перед нагрузкой В некоторых случаях явное аутосомно-рецессивное наследование, болеют в основном мужчины
VII Недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах То же, что при типе V, а также незначительная гемолитическая анемия То же То же То же Редкое заболевание, аутосомно-рецессивное наследование
Недостаточность фосфо-глицеромутазы в мышцах То же, что при типе V » » Определение ферментов в мышцах, нормальное содержание гликогена ? То же Выявлен всего один больной (мужчина)
Недостаточность М-субъ-единицы ЛДГ То же В периоды приступов повышен уровень КФК; при тесте с ишемической нагрузкой повышается уровень пирувата, но не лактата Определение изоферментов ЛДГ в сыворотке, эритроцитах или лейкоцитах; определение ферментов в мышцах; ? нормальное содержание гликогена ? То же Выявлено трое больных мужчин и одна женщина
Индивидуальные особенности патофизиологии
II (Помпе) Недостаточность лизосомной а-глюко-зидазы Инфантильная форма: гипотензия, мышечная слабость, увеличение размеров сердца и сердечная недостаточность, увеличение размеров языка, ранняя смерть; ювенильная форма: прогрессирующая слабость скелетных Повышенная КФК без гипогликемии Определение ферментов в мышцах или фибробластах, возможно определение ферментов в лейкоцитах (чревато серьезными ошибками) Эффективного лечения не разработано Частое, аутосомно-рецессивное заболевание; возможен пренатальный диагноз; проводится широкое обследование новорожденных
мышц; взрослая форма: прогрессирующая слабость скелетных мышц явления легочной недостаточности ,
IV (Андерсена) Недостаточность ветвя-щего фермента Замедленное развитие новорожденных, цирроз и недостаточность печени, резкая гипотензия и слабость у некоторых больных, ранняя смерть Уровень сахара в пределах нормы, изменения, характерные для болезни печени Определение ферментов в печени, мышцах, лейкоцитах или фибробластах; уровень гликогена изменен слабо, но его структура нарушена То же Очень редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования
Эти нарушения определяют предпочтительное название болезни.
К мышечно-энергетическим нарушениям относятся недостаточность мышечной фосфорилазы (тип V), фосфофруктокиназы (тип VII), фосфоглицеромутазы и М-субъединицы ЛДГ. В клинической картине при этой патологии доминируют боли в мышцах, миоглобинурия и повышение уровня мышечных ферментов в сыворотке при тяжелой физической нагрузке. Все эти состояния объединяют разрыв цепи реакций от гликогена до лактата с сопутствующей неспособностью окислять НАД-Н. Неувеличивающийся уровень лактата в крови в ответ на физическую нагрузку служит диагностическим признаком нарушения мышечно-энергетического типа. Недостаточность блокирующего ветвление фермента формирует смешанный синдром; в основном эта недостаточность проявляется как нарушение печеночио-гипогликемического типа, и количества глюкозы, высвобождаемой под действием фосфорилазы, по-видимому, достаточно для предотвращения миоглобинурии, но не миопатии и слабости скелетных мышц.
Два других нарушения следует обсуждать каждое в отдельности. Недостаточность лизосомной -глюкозидазы — это лизосомная патология, не оказывающая сильного влияния ни на углеводный обмен, ни на механизмы поддержания уровня сахара в крови (см. гл. 316). Основной патологический процесс при недостаточности ветвящего фермента — это выраженный цирроз печени, вероятно, вследствие повреждающего эффекта накопления гликогена с нарушенной структурой. Количество гликогена обычно не изменено. Не нарушается и способность поддерживать нормальный уровень сахара в крови. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 478 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
