Статистика
Онлайн всього: 9 Гостей: 9 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Аминогликозиды и спектиномицин
|
| 30.05.2014, 17:23 |
| Стрептомицин был первым аминогликозидом, выделенным в 1944 г. из гриба Streptomyces griseus. Спустя 5 лет был открыт неомицин. В 1957 г. был выделен канамицин, который оставался основным аминогликозидом вплоть до получения гентамицина. На протяжении двух последних 10-летий в клиническую практику вошел целый ряд других аминогликозидов. Аминогликозидные антибиотики определяются по аминосахарам, соединенным гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Все аминогликозиды содержат амино- и гидроксиловые группы, играющие важную роль в противобактериальной активности и служат местом осуществляемой бактериальными ферментами инактивации. Ото- и нефротоксичность аминогликозидов также определяется их структурой. В связи с тем, что они образуют необратимые связи с белками рибосом и вызывают разрыв потока генетической информации, их относят к препаратам бактерицидного действия. Воздействие на аминогликозиды ферментов плазмидонесущих бактерий приводит к их инактивации, так как соединения, подвергшиеся аденилированию, фосфорилированию или ацетилированию, не могут прочно связаться с рибосомами и индуцировать белки, облегчающие их восприятие бактериями.
Можно сделать ряд обобщений об их противобактериальной активности. Большинство аминогликозидов подавляют рост представителей энтеробактерий, а именно кишечной палочки, клебсиелл, Serratia, энтеробактерий и др. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, сизомицин и нетилмицин подавляют рост синегнойной палочки, тогда как канамицин не оказывает этого действия. Ни один из препаратов не проявляет активности в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как клостридии или бактероиды. Они неактивны при инфицировании некоторыми грамположительными кокками, в том числе пневмококками и гемолитическими стрептококками. Аминогликозиды проявляют синергизм с пенициллинами в отношении энтеробактерий и с пенициллинами, активными в отношении синегнойных бактерий, например псевдомонас. Они также действуют синергически с нафциллином и оксациллином при инфекции золотистым стафилококком.
Аминогликозиды легко растворяются в воде и стабильны в широком диапазоне рН, но могут инактивироваться b-лактамовыми антибиотиками, особенно карбенициллином. Они значительно менее активны в кислой среде, их активность понижается в присутствии двухвалентных катионов, в частности кальция и магния. Анаэробные условия окружающей среды существенно снижают их эффективность в отношении энтеробактерий и стафилококков. Инактивирующее влияние оказывают на них также фрагменты нуклеиновых кислот из разлагающихся клеток.
Фармакологическая особенность всех аминогликозидов заключается в том, что в норме они не абсорбируются в кишечнике. Однако даже малые количества абсорбированного препарата могут оказать выраженное токсическое воздействие при значительно нарушенной функции почек. Это особенно опасно, если больной принимает внутрь большие количества неомицина. Препараты могут абсорбироваться при аппликации на ожоговую поверхность или при орошении язв или ран (если применяются большие количества препарата). В результате местного применения может проявиться ото- или нефротоксичность. Аминогликозиды легко абсорбируются после внутримышечного введения. Пик концентрации достигается через 30—90 мин после внутримышечного введения, и в норме при клиренсе креатинина более 100 мл период их полураспада составляет приблизительно 2 ч. Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости, но не проникают в спинномозговую жидкость и в жидкие среды глаза. Чрезвычайно высокие концентрации аминогликозидов создаются в корковом слое почек, в котором они сохраняются в течение нескольких недель после окончания курса лечения. Все аминогликозиды удаляются из организма с помощью клубочковой фильтрации. Они не расщепляются в организме, их экскреция с желчью минимальна. При сниженной функции почек все аминогликозиды способны аккумулироваться в организме. При анурии период их полураспада составляет 35—50 ч. В норме их концентрация в моче в 25—100 раз превышает концентрацию в плазме. Однако при нарушенной функции почек в моче выявляются очень малые количества препаратов.
Фармакокинетика аминогликозидов у детей и пожилых существенно отличается от таковой у лиц молодых. Несмотря на то что объем распространения у пожилых лиц аналогичен объему распространения у молодых, период полураспада препаратов у пожилых значительно больше в связи со снижением функции клубочков. Состояние их функции у пожилых лиц не обязательно характеризуется более высоким уровнем сывороточного креатинина, так как у них снижена продукция креатинина. Следовательно, при определении у пожилых лиц периода полураспада аминогликозидов всегда важно рассчитать клиренс креатинина. Его рассчитывают с помощью уравнения, предложенного Cockroft и Gault:
где Ккр — клиренс креатинина. У тучных больных объем распределения аминогликозидов составляет приблизительно 75% от объема при нормальной массе тела. При подсчете дозы препарата это необходимо иметь в виду. Напротив, при значительно сниженном белковом питании должен быть больший объем распределения, так что общую массу тела следует умножить на 120% по сравнению с лицами, масса тела которых находится в пределах нормы.
В начале лечения аминогликозиды следует вводить в ударных дозах для того, чтобы как можно скорее создался их терапевтический уровень в сыворотке. Адекватные концентрации в сыворотке через 30—60 мин после введения начальной дозы гентамицина, тобрамицина, нетилмицина и сизомицина составляют 5—10 мкг/мл, канамицина и амикацина — 20—40 мкг/мл. Достаточные ударные дозы гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляют 2 мг/кг, а амикацина — 8 мг/кг. Ударная доза не изменяется даже при нарушении функции почек. Поскольку она обычно бывает большой, препарат следует вводить внутривенно в течение 20—30 мин, чтобы избежать проявлений нервно-мышечной токсичности. Лицам, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, для создания пика концентрации и его поддержания на постоянном уровне рекомендуется вводить 1,5—2 мг/кг гентамицина, тобрамицина или нетилмицина или 5 мг/кг амикацина через 8 ч. При нарушенной функции почек ежедневная доза аминогликозидов должна быть снижена. Самым доступным методом расчета суточной дозы считают определение клиренса креатинина с учетом возраста, пола, массы тела и концентрации креатинина в сыворотке. Клиренс аминогликозидов находится в линейной зависимости от клиренса креатинина. Следовательно, его соотношение у больного и здорового приближается к клиренсу аминогликозида. При клиренсе креатинина примерно 30 мл/мин, или 30%, больной должен получать 30% от обычной ежедневной дозы. Вместо 4,5—6 мг/кг в сутки доза должна составлять 1,5—2 мг/кг. Ее можно вводить либо через 8 ч, т. е. как уменьшенную, либо с меньшими интервалами, разделив общую дозу. Рассчитанная концентрация аминогликозидов обеспечивает адекватную реакцию на лечение, поэтому необходимо определять как пик их концентрации в крови, так и самый низкий уровень, на основании чего и рассчитывают дозу. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 194 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
