Статистика
Онлайн всього: 1 Гостей: 1 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования
|
| 23.04.2014, 22:23 |
| Наследственный панкреатит (НП) с аутосомно-доминантным типом наследования впервые был описан М. V. Comfort и A. G. Streinberg в 1952 г. [159]. В дальнейшем было определено, что НП представляет собой патологию, с одинаковой частотой встречающуюся у лиц обоего пола [44, 387] и не имеющую расовой вариабельности. Он наиболее распространен в Северной Европе, его частота составляет 1—3 % из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики [388]. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; по последним данным, его доля составляет около 5 % из всех этиологических форм панкреатитов [505].
С середины 1990-х годов несколько независимых групп начали использование революционных технологий молекулярной генетики для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение D. Whitcomb и L. Bodic в 1996 г. мутации в 3-м экзоне гена катио-
Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 41
нического трипсиногена (PRSSl-гене) длинного .плеча 7-й хромосомы (7q35) [316, 504, 505]. Было установлено, что транзиция гуанина на аденин с изменением кодонов (CGC -> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (Rl 17H) аминокислотной последовательности фермента (рис. 2.1). Вторая мутация в PRSSl-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне —N211 [234]. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию [210], Германию [464], Великобританию [168], Японию [365, 367] и США [234, 505].
Таким образом, к 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) стало принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80 %), морфологическим субстратом которой является воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ [44, 264, 286, 393].
Несмотря на то что НП впервые описан в 1952 г., этиология и патогенез НП до конца не изучены. С 1996 г., безусловно, доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катионического трипсиногена R117H. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (рис. 2.2). Выявленная транзиция принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно,
42 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
что синтезируемый в ацинусах трипсиноген способен аутоактивизировать-ся трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в двенадцатиперстной кишке при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоак-тивации трипсиногена, трипсин, являясь эндопептидазой, способен активизировать и все остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные энзимы. В норме все проферменты активируются трипсином только в двенадцатиперстной кишке после того, как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каемки энтероцитов — произойдет активация достаточного количества трипсиногена.
Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной
Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 43
своей массе — энтеро-киназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.
Существуют многочисленные дублирующие механизмы, препятствующие преждевременной активации трипсиногена и других проэнзимов в тканях ПЖ и ауто-лизу последней. К ним относятся [421]:
1) образование
ферментов ПЖ в био
химически неактив
ных формах;
2) разделение в
пространстве процес
сов образования и ак
тивации ферментов в
двенадцатиперстной
кишке под действием
энтерокиназы;
3) локализация
ферментов в зимоген-
ных гранулах ацино-
цитов, предотвращаю
щих выход последних
в цитоплазму;
низкая концен
трация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая ста
бильность трипсина в активной форме;
секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ);
способность ферментов ПЖ к аутолизу;
продукция а,-антитрипсина и (32-микроглобулина в печени, связы
вающих активированные панкреатические ферменты в крови или перито-
неальной жидкости.
Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединенных полипептидной цепью, в положении 117 которой как раз и находится аргинин (рис. 2.3). Между субъединицами находится активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты (мезо-трипсин и энзим Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80 % их инактивации [422].
Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, является панкреатический секреторный ингибитор трипсина (ПИТ) (рис. 2.4). ПИТ представляет собой специфический субстрат для
44 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
трипсина, необратимо
связывающий серии
фермента с лизином
своего активного цен
тра и тем самым бло
кирующий порядка
20 % общего пула ак
тивированного трип
сина в ткани ПЖ. Ко
личество синтезируе
мого ПИТ по отноше
нию к трипсиногену
составляет приблизи
тельно 1:20. Когда
уровень активности
трипсина низкий,
ПИТ, за счет ингиби-рования трипсина, предотвращает его последующую аутоакти-вацию и активацию других проэнзимов, однако количество трипсиногена значительно больше, чем
ПИТ. Поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль. В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада [207]. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными ли-зировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации — ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (например, алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован. Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП [44]. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50 % молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу [147]. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с хроническим алкогольным панкреатитом не было выявлено ни одного случая наличия мутаций R122H (R117H) или N291 (N211) [465].
Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагается, что мутация N211 способствует ауто-активации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ [234], либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина [143].
Высказывается предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не являются непосредственной причиной НП, а просто служат маркерами
Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 45
множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя авторами и признается тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев [143]. В то же время при обследовании более чем 800 пациентов с ХП без семейного анамнеза было выявлено, что мутации N291 и R122H встречаются очень редко [290].
Начиная с открытия мутации гена катионического трипсиногена, была предложена новая номенклатурная система для человеческих мутаций генома. Согласно последней была произведена замена терминов вышеуказанных мутаций с R117H на R122H и с N211 на N291 [91].
В исследованиях S. Т. Amann и L. К. Gates (2001) изучались экспрессия и пенетрация гена НП у монозиготных близнецов. Полученные данные свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды вносят значимый вклад в степень пенетрации НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипи-ческое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью [87].
В Великобритании (Ньюкасл) наблюдаются пациенты, принадлежащие к 13 семействам с НП. Данные относительно 9 из этих семейств были ранее опубликованы [168]. R122H (R117H) мутация была идентифицирована в 3 семействах, а мутация N291 (N211) демонстрировалась в 5. В контрольной группе не выявлено ни одной из вышеуказанных мутаций в любом из пяти экзонов гена PRSS1. Авторами было произведено сравнение различных характеристик между группами с различными мутациями. Средний возраст манифестации НП был более высоким в R122H группе (8,4 против 6,5 года, р = 0,007), большее количество пациентов с R122H-MyTa4Heft характеризовалось развернутой клинической картиной к 20-летнему возрасту (89 % против 64 %). Большее количество пациентов с R122H мутацией требовало хирургического вмешательства (8 из 12 против 4 из 17, р = 0,029), причем оперативное пособие в этой группе было выполнено в более раннем возрасте. Отмечена также тенденция у большинства пациентов с мутацией R122H к развитию экзокринной недостаточности ПЖ, однако тяжесть диабета и возраст его манифестации в обеих группах достоверно не различались. В обеих группах алкоголь одинаково провоцировал обострение заболевания. Эти наблюдения были также отмечены при первоначальном описании мутации N211 в 1997 г. [234] и также были отмечены в European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC) [267]. Данные о том, что у пациентов с мутацией R122H заболевание манифестирует в более раннем возрасте и чаще возникает необходимость в хирургическом лечении, встречаются и в других источниках [436].
В то же время, по результатам исследований V. Keim и соавт., проводивших обследование членов 30 семей больных ХП неясной этиологии (всего 550 человек), получены несколько другие данные. Так, в 6 семьях (25 человек) были выявлены мутации N291, а в 21 семье (76 человек) — мутации R122H, при этом большинство обследованных больных имели бессимптомное, либо умеренно выраженное течение — 26 и 42 % обследованных лиц соответственно. Тяжесть ХП и время манифестации клинической симптоматики заболевания не зависели от вида конкретной мутации [289]. P. Matew и соавт. показали, что в пределах семейства с НП болезнь развивается у лиц, имеющих более низкие уровни витамина Е и селена в сыворотке крови, и высокий уровень активности супероксидмутазы [337].
46 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
НП характеризуется ранним началом, часто поздним установлением диагноза, образованием кальцификатов, развитием экзокринной и эндокринной недостаточности, частым образованием псевдокист, развитием тромбозов воротной, селезеночной и нижней полой вен, геморрагии. Через 8— 10 лет у 20 % больных присоединяется сахарный диабет, у 15—20 % — выраженная стеаторея [329, 383]. Однако есть данные, опубликованные в 2003 г., показывающие, что темпы прогрессирования ХП, в том числе кальцификация, фиброз ПЖ и эндокринная недостаточность, быстрее и чаще развиваются у лиц с алкогольным ХП без наличия мутаций гена ка-тионического трипсиногена, чем у больных НП [291] (рис. 2.5).
Выявленная зависимость может быть объяснена следующими положениями. Начальные признаки ХП более тщательно регистрируются у детей и подростков, страдающих НП, чем у больных алкогольным ХП, которые регулярно выпадают из поля зрения врачей, продолжая злоупотреблять алкоголем, и обращаются за медицинской помощью от случая к случаю только по поводу рецидивирующей абдоминальной боли. Зачастую впервые признаки алкогольного ХП регистрируются только при первичном обращении в стационар, что не всегда характеризует время начала болезни. Кроме того, прогрессирование заболевания с развитием эндокринной недостаточности может быть ускорено, поскольку более чем 50 % пациентов с алкогольным ХП продолжают злоупотреблять алкоголем после установления диагноза. Известно, что главным образом эндокринная ткань ПЖ чувствительна к воздействию алкоголя и при длительном периоде воздержания от приема алкоголя происходит некоторое восстановление секреторной способности ПЖ в отношении инсулина [245, 309]. Наконец, большинство лиц, злоупотребляющих алкоголем, являются курильщиками, что, как нами было показано ранее, также оказывает негативное воздействие на ПЖ, потенцируя развитие и прогрессирование ХП [272, 321]. С учетом совокупности проанализированных данных становится понятно, почему ав-
Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 47
торами отмечена подобная зависимость, и алкогольный ХП, действительно, может протекать тяжелее, чем НП.
При гистологическом исследовании наблюдаются патологические изменения, типичные и для других этиологических форм ХП [286, 448]. Типичными являются расширение панкреатических протоков, на фоне невыраженного фиброза отмечается атрофия ацинарных клеток, на поздней стадии заболевания возможна потеря островков Лангерганса (рис. 2.6, 2.7), в подавляющем большинстве случаев выявляются панкреатолитиаз и каль-цификация ПЖ [159, 505] (рис. 2.8).
Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного. Действительно, у больных ХП без семейного анамнеза мутации N291 и R122H встречаются крайне редко [290]. Это является принципиальным для установления диагноза так называемого идиопатического ХП у пациентов без надежного семейного анамнеза [167], о чем будет сказано ниже.
Существует мнение, что в развитии НП имеют значения мутации, принципиально другие, нежели те, о которых мы говорили выше, в частности мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза и
48 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
ПИТ [143], а также мутации, локализованные на 12-й и 14-й хромосомах [264]. Однако, несмотря на множество проведенных в этой области исследований, однозначно роль этих мутаций в развитии наследственных форм ХП не определена. С учетом того, что в одной из последних и наиболее авторитетных международных классификаций TI-GAR-0 [142, 202, 315, 386, 488] мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), ПИТ (SPINC1), недостаточность а,-антитрипсина, а также мутации PRSSl-гена, наследуемые по ау-тосомно-рецессивному типу, внесены в структуру НП, мы их также рассмотрим в этой главе.
NB! С учетом международной номенклатуры, опираясь на проведенные за последние годы исследования, здесь и далее термином «наследственный панкреатит» мы будем называть НП с аутосомно-доминантным типом наследования без уточнения типа мутаций (R117H, или R122H, и N211, или N291), а для НП с аутосомно-рецессивным типом мы будем уточнять характер выявленных мутаций, что позволит читателям облегчить восприятие изложенного материала (примеч. авт.). |
| Категорія: Хронічний панкреатит | Додав: koljan
|
| Переглядів: 1254 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
