Статистика
Онлайн всього: 2 Гостей: 2 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Возможности управления процессами адаптивного иммунитета
|
| 08.11.2014, 22:42 |
| Теоретически, любым механизмом адаптивного иммунного
ответа можно управлять. В соответствующих разделах этой гла-
вы уже рассматривались вопросы, связанные с регулированием
тех или иных процессов.
В этом разделе дается обобщение наиболее перспективных
направлений этой проблемы.
1. Одним из основных факторов, который регулирует ин-
тенсивность адаптивного иммунитета, является сам антиген.
Организм реагирует на особенности его физико-химической
структуры, дозы и путей поступления интенсивностью и харак-
тером (ТЫ или Тп2) иммунного ответа, что, по-видимому, фор-
мировалось в процессе эволюции. При анализе структуры ан-
тигенов особое внимание уделяют молекулярному весу, заряду,
гидрофобное™, эпитопной плотности (т. е. количеству анти-
генных детерминант), а также жесткости конформационной
структуры. Именно с этими особенностями и связывают спо-
собность антигенов индуцировать реакции адаптивного им-
мунного ответа.
Изменение указанных параметров молекулы антигена пу-
тем ее химической модификации (ковалентное присоединение
или элиминация тех или иных молекулярных групп) позволяет
получать антигены с заданными свойствами. А это предостав-
ляет значительные возможности для управления процессом
адаптивного иммунитета.
Иммунным ответом можно управлять, варьируя дозой анти-
гена. Очень низкие и высокие дозы могут вызывать состояние
Т-клеточной (а иногда и В-клеточной) толерантности, блоки-
руя развитие иммунного ответа. Средние (оптимальные) дозы
способствуют развитию полноценного иммунного ответа.
Оптимальные иммунизирующие дозы антигенов определяются обычно
экспериментальным путем. Конкретные количественные показатели оп-
тимальной дозы зависят от физико-химических свойств антигена, места
введения и особенностей иммунной системы организма-хозяина.
Другой важный показатель — это пути поступления антиге-
на в организм. Известно, что внутрикожное, подкожное и вну-
тримышечное введение антигенов вызывает более выраженный
иммунный ответ клеточного типа. Проникновение антигена
через слизистые оболочки пищеварительного и респираторно-
180
го трактов приводит либо к развитию иммунного ответа гумо-
рального типа, либо к полной его супрессии, вплоть до разви-
тия толерантности.
При пероральном введении антигена преимущественно стимулируются
ТЬ2-клетки. Они продуцируют IL-10 и TGFp. Если IL-10 может подавлять
ТЫ, то TGFp способен супрессировать пролиферацию В-клеток, цитото-
ксических Т-клеток и других. При этом иммунносупрессивные действия
TGFC неспецифичны. В данном случае может супрессироваться иммун-
ный ответ не только к заданному, но и к другим антигенам, реализуя, так
называемый, эффект «подавления свидетеля». Имеются попытки исполь-
зовать данный эффект при аутоимунных заболеваниях путем перорально-
го введения какого-либо антигена из пораженной ткани.
В настоящее время толерантностью называют состояние
ареактивности иммунной системы в отношении какого-либо
конкретного антигена. Различают три возможных механизма
развития толерантности:
1) элиминация клона — полное удаление клеток антиген-
специфических клонов лимфоцитов или истошение этой попу-
ляции. Имеются попытки получения этого эффекта с помощью
иммуносорбции или путем применения иммунотоксинов;
2) клональная анергия — развитие ареактивности антиген-
специфических лимфоцитов (т. е. их неспособности к функци-
ональной деятельности). Может достигаться применением
больших доз антигенов;
3) клональная супрессия — подавление функциональной
активности клеток данного клона. Данный эффект может про-
являться при совместном использовании антигенов и иммуно-
супрессирующих веществ.
Развития Т-клеточной анергии (толерантности) можно до-
биться различными методами, обеспечивающими активацию
Т-клеток через TCR при отсутствии сигналов от костимулиру-
ющих молекул взаимодействия. Такие ситуации в практических
условиях «in vivo» можно моделировать, используя монокло-
нальные антитела к костимулируюшим молекулам при одно-
временном введении дезагрегированных антигенов или гапте-
нов (растворимых антигенных детерминант).
Эти подходы могут быть использованы для подавления Т-
клеточного ответа. Характерно, что введение IL-2 или стимуля-
ция выработки этого интерлейкина может подавлять описан-
ный выше эффект. Полагают, что один из механизмов действия
адъювантов основан именно на усилении экспрессии молекул
МНС класса II и костимулирующих молекул APCS (т. е. проти-
водействии вышеописанному эффекту развития анергии).
181
2. Весьма важную роль в управлении адаптивным иммунным
ответом может играть использование различных иммунофармако-
логических веществ (иммуностимуляторов и иммуносупрессо-
ров). Препараты этих групп позволяют уже на современном эта-
пе достаточно эффективно влиять на характер и интенсивность
иммунного ответа (см. гл. 10.3.2 и 10.3.3, а также табл. 10.1).
3. Определенную регулирующую роль в развитии адаптив-
ного иммунного ответа играют и антитела. Известно, что IgM,
введенные совместно с антигеном, усиливают, a IgG — подав-
ляют ответ на этот антиген.
Полагают, что эффект усиления иммунного ответа связан с
более активным процессингом такого IgM — иммунного комп-
лекса в составе APCS, или более эффективной презентацией В-
клеткам. Кроме того, возможна стимуляция образования анти-
идиотипических антител против IgM, что, как полагают, усили-
вает иммунный ответ.
IgG могут подавлять синтез антител, конкурируя с В-клет-
ками за связывание с антигеном. Этот эффект тем более выра-
жен, чем выше аффинность инокулируемых IgG и ниже аф-
финность BCR собственных В-клеток. Вследствие конкурент-
ного подавления В-клеток с низкой аффинностью BCR коли-
чество клеток с высокоаффинными BCR увеличивается. В ре-
зультате существенно возрастает аффинность синтезируемых
антител.
Другой механизм супрессии образования антител благодаря
пассивному введению IgG связан с «перекресным связыванием
рецепторов». Как полагают IgG, связываясь с антигеном, мо-
жет фиксироваться через Fc-фрагмент к Fc-рецептору (Fc-yR
11) на поверхности В-клеток. Если одновременно антиген дру-
гим эпитопом связывается с BCR, то такое связывание рецеп-
торов способно ингибировать дифференцировку В-клеток.
Образование иммунных комплексов антиген—антитело
также может усиливать, либо ингибировать иммунный ответ.
Иммунные комплексы, активируя комплемент, способны доль-
ше удерживаться на фолликулярных дендритных клетках и эф-
фективнее активировать В-клетки. Все это усиливает адаптив-
ный иммунный ответ по гуморальному типу.
4. В настоящее время считается, что процессы развития
клеточного (ТЫ) и гуморального (Th2) иммунных ответов на-
ходятся в антагонистических взаимоотношениях. Поэтому од-
ним из основных и перспективнейших приемов управления
процессами адаптивного иммунитета является избирательный
сдвиг иммунитета в определенную сторону. Этот процесс полу-
182
чил название иммунного отклонения. Таким образом преиму-
щественная стимуляция ТЫ или Th2 позволяет получать наи-
более желательный тип иммунного ответа.
Этого можно добиться:
а) изменением структуры, дозы и путей введения антигена
(см. выше);
б) использованием определенных иммунофармалогических
средств (см. табл. 10.1);
в) использованием методов цитокинотерапии, т. е. цитоки-
нов, их антагонистов и растворимых рецепторов-«ловушек» для
цитокинов (см. табл. 4.2);
г) использованием моноклональных антител к молекулам,
экспрессированным на поверхности ТЫ или Th2.
5. На развитие адаптивного иммунного ответа определен-
ное влияние оказывает тип антигенпредставляющих клеток.
Представление антигена дендритными клетками и активиро-
ванными микрофагами влечет за собой выработку активного
иммунного ответа, как правило, клеточного типа, а представле-
ние антигенов В-клетками — гуморального типа. Поэтому, ис-
пользуя различные приемы, обеспечивающие доминантное
представление антигенов клетками какого-либо определенного
типа, можно влиять на интенсивность и характер иммунного
ответа.
Примером может служить использование антигенного комплекса, со-
единенного ковалентно с моноклональными антителами к IgD. Поскольку
IgD экспрессированны в основном на поверхности В-лимфоиитов, анти-
ген связывается, а затем и представляется преимущественно В-клетками.
Это индуцирует иммунное отклонение в сторону развития гуморального и
подавления клеточного ответов. Имеются попытки использовать данный
метод для терапии некоторых аутоиммунных болезней.
6. На характер и интенсивность иммунного ответа оказыва-
ет влияние исходное состояние взаимодействующих клеток (ста-
дия дифференцировки, аффинность и плотность экспрессиро-
ванных рецепторов и костимулируюших молекул). Показано,
что для эффективного развития иммунного ответа необходима
активация клеток, обеспечивающая высокую плотность моле-
кул МНС класса II и костимулируюших молекул на поверхно-
сти кооперирующих лимфоцитов и APCS. Если не стимулиро-
ванные Т-клетки кооперируют с покоящимися В-клетками или
другими не активированными (или «непрофессиональными»
APCS), то может легко развиваться толерантность.
183
7. Идиотипическая регуляция иммунного ответа. Считает-
ся, что при индукции иммунного ответа против образующихся
иммуноглобулинов (точнее, против их гипервариабельных об-
ластей) в организме начинают синтезироваться антитела, Этот
процесс служит естественным регулирующим механизмом,
в результате которого нейтрализуется избыточное количество
антител с определенной специфичностью. Предпринимаются
попытки использовать механизмы идиотипического регулиро-
вания с помощью антиидиотипических антител для управления
иммунным ответом. Однако существенных практических ре-
зультатов в этом направлении пока не достигнуто.
8. В процессах управления иммунным ответом значитель-
ную роль могут играть продукты нейроэндокринной системы
организма.
Лимфоциты экспрессируют на своей поверхности рецепто-
ры различных гормонов, медиаторов и нейропетидов. Наибо-
лее изучены процессы влияния кортикостероидов на лимфоци-
ты. Полагают, что кортикостероиды ингибируют продукцию
Thl -клеток, не влияя на ТЬ2-ответ. Кроме этого, в качестве ре-
гулирующих агентов могут выступать эндорфины, катехолами-
ны (адреналин и норадреналин), ацетилхолин и др.
Взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем
обоюдонаправленно. Наиболее активными продуктами, имею-
щими влияние на обе системы, признают цитокины IL-1 и IL-
6. Их могут продуцировать не только макрофаги, но и клетки
нервной глии, нейроны, а также клетки, локализованные в ги-
пофизе и надпочечниках.
|
| Категорія: Імунітет і інфекція | Додав: koljan
|
| Переглядів: 546 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
