Статистика
Онлайн всього: 6 Гостей: 6 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Хемотаксис
|
| 08.11.2014, 22:24 |
| Выйдя из кровеносного русла, лейкоциты сразу же освобо-
ждаются от большинства уже не нужных им адгезинов, кото-
рые, как полагают, разрушаются ферментами. На их поверхно-
сти экспрессируются новые молекулы — рецепторы для хемо-
таксических факторов.
Движению в условиях межклеточного матрикса способствуют другие
адгезивные молекулы, также входящие в группу pi-интегринов. Они полу-
чили название «очень поздних» интегринов (VLA — very late antigen). Такое
название им дали в связи с их экспрессией на поздних этапах активации
клеток. Экспрессия этих молекул необходима именно на поздних этапах,
когда клетка находится уже вне кровеносного русла.
Эта группа адгезинов включает молекулы для взаимодействия с колла-
геном (VLA-2 и VLA-3), ламинином (VLA-3 и VLA-6), фибронектином
(VLA-3, VLA-4 и VLA-5) и др. То есть названные структуры служат рецеп-
торами к тому субстрату, с которым лейкоциты будут взаимодействовать в
процессе движения в межклеточной среде.
Покинув кровеносные сосуды, лейкоциты начинают миг-
рировать к центру очага воспаления. Этот процесс направлен-
ного движения лейкоцитов получил название хемотаксиса.
Направленность движения лейкоцитов определяется воз-
растанием концентрации различных хемотаксических веществ
(хемоаттрактантов). Их концентрация тем выше, чем ближе
очаг воспаления. Лейкоциты движутся соответственно возрас-
танию градиента этих факторов, т. е. в направлении повышения
5* 131
их концентрации. На сегодняшний день известно много ве-
ществ, которые активно привлекают к себе лейкоциты, высту-
пая в роли хемоаттрактантов.
Можно выделить несколько групп наиболее изученных хемоаттрак-
тантов.
1. Продукты жизнедеятельности или деструкции микроорганизмов —
липополисахариды, токсины, фрагменты нуклеиновых кислот.
2. N-формилметиониновые пептиды — очень активные хемоаттрактан-
ты. Это небольшие C—5 аминокислот) пептиды, которые также синтезиру-
ются микроорганизмами или могут быть получены синтетически. Синтез
белка у прокариот часто начинается с N-формилметионина. А эукариоты не
используют этот путь. Поэтому данная молекула уже эволюиионно может
служить сильным чужеродным сигналом для клеток системы зашиты.
3. Цитокины вырабатываемые клетками в очаге воспаления — IL-ip,
лейкотриен В4, сАМР, гистамин, С-реактивный белок.
4. Компоненты комплемента СЗа и С5а.
5. Продукты распада иммуноглобулинов.
6. Различные поврежденные и денатурированные белки. Полагают, что
это связано с увеличением их гидрофобности в результате нарушений
в третичной структуре.
7. Ферменты белков системы свертывания крови — тромбин, фибрин.
8. Хемокины — активные хемоаттрактанты, относящиеся к группе цито-
кинов. В химическом отношении они представляют собой небольшие про-
теины с молекулярной массой 8—10 кДа. Среди них выделяют два семейст-
ва — а- и р-хемокины, отличающиеся расположением остатков иистеина
вблизи N-конца молекулы. У р-хемокинов эти остатки расположены рядом,
а у а-хемокинов они разделены какой-либо другой аминокислотой.
На мембранах мигрирующих лейкоцитов экспрессируются
рецепторы для многих хемоаттрактантов. При взаимодействии
этих рецепторов с соответствующими лигандами (хемоаттрак-
тантами) клетка получает активирующий сигнал. Этот сигнал
запускает каскад реакций, который и обусловливает направ-
ленное движение клеток. Особенно это характерно для фагоци-
тов, которые сильно изменяют свою форму и активно движутся
к очагу воспаления (см. рис. 6.1).
Большинство этих рецепторов связаны с локализованным в мембране
клеток протеином G, который служит проводником активационного сиг-
нала с поверхности внутрь клетки. В результате связывания молекулы хе-
моаттрактанта с соответствующим рецептором возникает каскад реакций,
приводящий к диссоциации протеина G, что влечет за собой активацию
кальцийнезависимой фосфолипазы С.
Этот активированный фермент катализирует гидролиз мембранных фо-
сфоинозитидов (в частности фосфотидилинозитолдифосфата) до инозил-
132
Хемотаксис
рецепторы
t \ \
хематтрактанты
золь
плотный гель
рис. 6.1.
З-фосфата, активно мобилизующего внутриклеточный Са++ и диацилгли-
церина, активирующего протеинкиназу С. Этот механизм, довольно уни-
версальный для многих клеток, описан выше.
Протеинкиназа С в условиях повышенной концентрации Са++ в цито-
золе клетки имеет очень важные и разнообразные функции. В данном слу-
чае активированная протеинкиназа С способствует перемещению белков
цитоскелета в направлении активированного рецептора. Этому процессу
благоприятствует и повышение концентрации Са++ со стороны такого ре-
цептора. Одновременно изменяется работа ионных каналов мембраны —
усиливается приток в клетку ионов Са++ и К+ и противоток Na+/H+, что
способствует некоторому повышению рН цитозоля (до рН 7,8).
Накопление ионов Са++ (при участии кальмодуллина), приводит к ак-
тивации киназы легкой цепи миозина. В результате запускаются механиз-
мы сокращения белков цитоскелета и со стороны активированного рецеп-
тора выдвигается отросток цитоплазмы — ламеллоподиум.
Stossel с соавторами предложил модель, согласно которой происходит
движение (хемотаксис и фагоцитоз) у фагоцитов. Эти авторы считают, что
основой подвижности клеток является сократимость актинового геля.
Обычно филаменты актина объединены в плотную сеть, которая имеет
наибольшее уплотнение на участках цитоплазмы, примыкающих к активи-
рованной части мембраны, то есть к той ее части, где был экспрессирован
рецептор, который активируется в результате взаимодействия с соответст-
вующим лигандом.
1 33
Как полагают, такая сеть формируется благодаря связыванию нитей F-
актина специальным актинсвязываюшим белком — актиногелином (см.
рис. 6.3). Это придает актиновой сети определенную ригидность, особенно
при встраивании в эту сеть белков миозина. Формируется гель, который
способен сокращаться под действием миозина в присутствии Mg++ и АТР.
Как упоминалось выше, в запуске этих процессов самое активное участие
принимает киназа легкой цепи миозина.
Однако с нарастанием концентрации Са++ в цитоплазме начинает ак-
тивироваться другой белок — гельзолин. Он разрушает связанную актино-
вую сеть, прикрепляясь к более короткому концу разрезанных актиновых
нитей. Третий белок — акументан прикрепляется к противоположному
концу. В результате гель превращается в золь, а соответствующий участок
цитоплазмы разжижается. Такой механизм позволяет совершать повторя-
ющиеся превращения геля в золь и наоборот и, таким образом, «организо-
вать» движение клетки. Оно ориентировано в сторону наибольшей кон-
центрации активирующих стимулов (хемоаттрактантов, адгезинов или
других лигандов). Следует отметить, что после образования комплекса ли-
ганд-реиептор и индукции соответствующих активационных сигналов ре-
цепторы погружаются внутрь клетки, где расщепляются, подвергаются ре-
циклингу и вновь появляются на мембране.
Хемотаксис наиболее хорошо изучен у фагоцитов (нейтрофилов и мак-
рофагов) и достаточно подробно описан у эозинофилов. Отмечают, что по-
пуляции активированных лимфоцитов более подвижны, чем непримиро-
ванные наивные (англ. naive) клетки.
Таким образом, вследствие реструктуризации цитоскелета
клетка приобретает каплевидную или треугольную форму.
В сторону очага воспаления выдвигается ламеллоподиум. При
помощи повторяющихся сокращений микрофиламентов клет-
ка продвигается вперед. В условиях высокой концентрации хе-
моаттрактантов (в центре очага воспаления) направленное дви-
жение клеток замедляется, и они приступают к непосредствен-
ной реализации своих функций.
Регулирование активности. Хематаксис может подав-
ляться некоторыми цитокинами (например, M1F — migration
ingibition factor), а также некоторыми фармацевтическими пре-
паратами.
|
| Категорія: Імунітет і інфекція | Додав: koljan
|
| Переглядів: 506 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
