Статистика
Онлайн всього: 3 Гостей: 3 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
МУТАНТЫ ВГВ
|
| 31.10.2014, 09:11 |
| Какое биологическое и клиническое значение имеют мутанты ВГВ? Во-первых, заболевание, вызванное мутантами ВГВ, может протекать различно (а именно с быстрой хронизацией или фульминантно), во-вторых, мутации, коснувшиеся «а»-детерминанты (рис. 11), могут вести к неэффективности вакцинации.
Что касается различного клинического течения гепатопатии, то в начале 80-х годов впервые отмечено, что больные с хроническим заболеванием
печени, у которых выявлялись положительные серологические маркеры HBsAg и анти-НВе, выделяли большое количество вирусов и имели гистологическую картину, быстро прогрессирующую в направлении цирроза. В конце 80-х голов было показано, что у этих пациентов выявляется вариант (мутант) ВГВ. Методами молекулярной биологии в этих мутированных вирусах в пре-ядерном ре-
Рис. 1! Мутированная «а»-детерминанта HBsAg гионе обнаруживался СТОП-КОДОН,
(no J Г.Brown и соавт . 1980)
вследствие чего оказывался заблокированным синтез HBeAg. У больных, инфицированных этим мутантом, определяется типичная серологическая картина: они оказываются HBsAg- и анти-НВе-положительными; у них обнаруживается ВГВ-ДНК и они остаются HBeAg-отрицательными.
У больных с этой точечной мутацией в пре-ядерном регионе генома ВГВ повышена смертность по сравнению с пациентами, инфицированными «диким» вирусом. Правда, эта ассоциация не является абсолютной. Более того, у некоторых больных с пре-ядерными сто п - к од о н о в ы м и мутантами гистологически выявляются незначительные изменения, но у других пациентов отмечаются очень тяжелые, иногда даже фульминантные формы. В отдельных наблюдениях эта мутация обнаруживалась, по меньшей мере, в течение 3 лет; при этом клинически она была связана сначала с мягким течением заболевания, которое позже вылилось в фульминантную печеночную недостаточность. Пока неясно, проявляется ли здесь, в конце концов, непосредственное цитопатогенное действие мутанта, или иммунные изменения преобладают у отдельных больных.
Последние работы показывают, что существование пре-ядерного стоп-кодона, само собой, очевидно в большинстве случаев и еще не вызывает заболевания. Ситуация становится иной тогда, когда в области ядра происходят мутации. Эти изменения ядерного гена с последующими изменениями антигенной структуры ведут к серьезным клиническим нарушениям — тяжелому острому гепатиту, иногда с фульминантным течением.
В заключение следует сказать, что в настоящее время описаны мутации всех 4 генов ВГВ. Клинические последствия мутаций гена полимеразы и Х-гена еще неизвестны. Изолированная пре-ядерная мутация (потеря е) не имеет, по-видимому, в большинстве случаев существенного клинического значения. Помимо пациентов с различным клиническим течением и неэффективной вакцинацией, мутации обнаружены и у больных с другими заболеваниями, в первую очередь с гепатоцеллюлярной карциномой. Клонирование генома вируса из печени пациента, который обладал иммунной защитой в отношении вирусного гепатита В (HBsAg-отрицательный, анти-HBs-положительный, анти-НВс-положительный и анти-НВе-положитель-ный), позволило выявить многочисленные мутации всех генов вируса (S-, С-, Р-, Х-гена).
Применительно к значению мутантов у лиц с неэффективной вакцинацией представляют интерес наблюдения итальянских авторов, которые показали, что у вакцинированного надлежащим образом ребенка HBsAg положительной матери развился вирусный гепатит В. При молекулярно-биологическом исследовании у матери выявлена последовательность S--гена ВГВ «дикого» типа, а у ребенка обнаружена точечная мутация (замещение аргинином глицина) ДНК-региона, кодирующего «а»-детер-минанту (см. рис. 11). Результатом оказалось существенное снижение ан-тигенности данной специфической детерминанты HBsAg. Тем самым перестала существовать иммунная защита ребенка («мутант бегства»).
Следует заметить, что имеющиеся в настоящее время в продаже активные вакцины состоят из продукта S-гена последовательностей «дикого»
типа ВГВ, Это означает, что мутированные штаммы ВГВ в принципе могут вести к развитию инфекции у вакцинированных лиц.
Вопрос о том, может ли использование pre-Sl-вакцины или pre-Sl- плюс pre-S2-вакцины предупредить инфекцию, вызванную идентифицированными «мутантами бегства» S-гена, в настоящее время остается спорным.
Интересно, что в одном случае гепатоцеллюлярной карциномы пре-ядерный стоп-к'одон был обнаружен только в экстрахромосомной ВГВ-ДНК, но не в последовательностях вируса, которые уже были интегрированы в гепатоцеллюлярную карциному. Это позволило высказать предположение, что подобные мутации генома вируса могут рассматриваться как сравнительно поздний эпизод в естественном течении инфекции ВГВ.
|
| Категорія: Гепатит і наслідки гепатиту | Додав: koljan
|
| Переглядів: 542 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
