Статистика
Онлайн всього: 6 Гостей: 6 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Инотропные агенты
|
| 29.10.2014, 09:32 |
| Традиционно назначаемые больным ДКМП сердечные гликозиды эффективны лишь в случаях сопутствующей мерцательной аритмии. Сила их кардиотонического действия и клиническая эффективность у пациентов с застойной сердечной недостаточностью на фоне синусового ритма до последнего времени остаются предметом дискуссии. Лишь относительно недавно 2 крупных клинических исследования — проспективное рандомизированное исследование сердечной недостаточности (PROVED, В. Uretsky с соавт., 1993) и рандомизированное исследование эффективности дигоксина в сочетании с ингибиторами АПФ (RADIANSE, M. Paoker с соавт., 1993) — показали, что отмена дигоксина, назначаемого в комбинации с диуретиками (PROVED, 1993) или диуретиками и ингибиторами АПФ (RADIANCE, 1993) больным с застойной сердечной недостаточностью с ФВ левого желудочка менее 35 % и синусовым ритмом, часть из которых страдала ДКМП, приводила к усугублению симптомов сердечной недостаточности и нарушений кардиогемодинамики. Это сопровождалось снижением толерантности к физической нагрузке и, как следствие, увеличением частоты госпитализаций из-за обострения ХНК. По данным многоцентрового исследования DIG, закончившегося в 1996 г., добавление дигоксина к лечению диуретиками и ингибиторами АПФ при отсутствии влияния на общую летальность способствовало значительному уменьшению частоты госпитализаций, связанных с нарастанием сердечной недостаточности, и суммарного числа случаев таких госпитализаций и летальных исходов. Этот эффект не зависел от выраженности сердечной недостаточности и был одинаков у больных II и III-IV классов NYHA и с ФВ более 45 % и менее 45%. Считают, что благоприятное влияние гликозидов на течение сердечной недостаточности в значительной мере обусловлено их способностью уменьшать гиперактивацию симпатико-адреналовой системы.
С учетом результатов приведенных выше и других исследований последних лет у больных с застойной сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, которые составляют около 70 % пациентов, страдающих ДКМП, сердечные гликозиды считаются препаратами III ряда, которые показаны в случаях сохранения симптомов декомпенсации, несмотря на прием достаточных доз диуретиков и ингибиторов АПФ (см. ниже). Предпочтение отдают дигоксину.
Его обычно назначают амбулаторно в относительно малых дозах -0,125-0,25 мг/сут, которые вызывают уменьшение содержания норадреналина в крови, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений, показатели кардиогемодинамики и физическую работоспособность. В процессе лечения необходимо контролировать плазменный уровень K+ и состояние азотовыделительной функции почек (Thetreatment of heart failure, 1997).
Для повышения инотропизма миокарда в случаях резко выраженной застойной сердечной недостаточности предпочтительнее использовать короткие курсы внутривенной инфузии стимулятораадренергических рецепторов добутамина или ингибиторов фосфодиэстеразы III. Увеличивая содержание циклического аденозинмонофосфата в цитоплазме миоцитов сердца (добутамин, ингибиторы фосфодиэстеразы) и сосудов (ингибиторы фосфодиэстеразы), эти вещества оказывают значительно более мощное, чем гликозиды, кардиотоническое действие, которое в случае ингибиторов фосфодиэстеразы, сочетается с прямой артериальной и венозной вазодилатацией.
Добутамин (добутрекс), синтетический аналог допамина, непосредственно стимулирует b1-адренорецепторы, не требуя, в отличие от допамина, освобождения норадреналина, запасы которого в миокарде при застойной сердечной недостаточности зачастую истощаются. Это вызывает повышение сердечного выброса, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке и косвенно как результат уменьшения гиперактивации симпатико-адреналовой системы увеличение диуреза и периферическую вазодилатацию. Вследствие последнего добутамин нельзя применять в случаях выраженной артериальной гипотензии (среднее АД менее 70 мм рт. ст.). Препарат обычно назначают в относительно малых дозах (2-5, до 10 мкг/кг/в 1 мин) во избежание тахикардии и желудочковых аритмий. С учетом развития тахифилаксии инфузию продолжают в среднем в течение 3-4 сут в условиях мониторинга показателей кардиогемодинамики, после чего делают перерыв. Есть данные о сохранении достигнутого эффекта у больных ДКМП в течение нескольких последующих недель и даже месяцев (С. Leier с соавт., 1982), возможно, вследствие повышения реактивностиадренорецепторов при уменьшении выраженности застойной сердечной недостаточности.
Прерывистое введение добутамина короткими курсами рекомендуется больным с тяжелой ХНК, однако единого мнения о продолжительности инфузии и последующих интервалов нет. Отсутствуют и рандомизированные проспективные исследования, которые бы подтверждали эффективность этого метода.
Попытки применения в течение длительного времени таблетированныхагонистов, таких как ибопамин и денопамин, закончились неудачей из-за быстрого развития толерантности, по-видимому, обусловленной уменьшением плотностиадренорецепторов в миокарде.
Среди ингибиторов фосфодиэстеразы III наиболее широкое применение нашли амринон и милринон, обладающие примерно в 20 раз более сильным действием. Их назначают внутривенно капельно при тяжелой рефракторной сердечной недостаточности как дополнение к общепринятой терапии за исключением случаев выраженной артериальной гипотензии. Лечение амриноном начинают с внутривенного болюса в 0,75 мг/кг с переходом на инфузию 5-10 мкг/кг в 1 мин. Для милринона эти дозы составляют, соответственно, 50 мкг/кг и 0,375-0,75 мкг/кг в 1 мин. Инфузию проводят в течение 2-3 сут, реже дольше, под мониторным контролем показателей гемодинамики, желательно с определением давления заклинивания в "легочных капиллярах" и сердечного выброса методом термодилюции. В результате лечения достигается увеличение сердечного индекса без существенных изменений АД и частоты сердечных сокращений, уменьшение размеров полости левого желудочка и повышение показателей его сократимости, а также улучшение раннего диастолического наполнения (S. Brecker с соавт., 1993). Ингибиторы фосфодиэстеразы хорошо сочетаются с добутамином, оказывая аддитивный эффект.
В то время как результаты интермиттирующего лечения негликозидными инотропами в виде инфузии короткими курсами весьма положительные, эффект их длительного назначения внутривенно капельно (добутамин) или внутрь (милринон) оказался противоположным. Так, многоцентровое проспективное рандомизированное исследование влияния таблетированного милринона на выживаемость (PROMISE, 1991) было преждевременно прекращено из-за повышения на 34 % летальности от заболеваний сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо (М. Packer с соавт., 1991). Сходные результаты были получены при применении у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью таблетированного ксамотерола (корвина), сочетавшего в себе свойстваагониста иблокатора, несмотря на его способность оказывать положительный эффект на показатели сократимости и КДО левого желудочка (J. Cruickshank, 1993). Такой неблагоприятный эффект длительного повышения инотропизма миокарда объясняют проаритмическим действием увеличения внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата, а также снижением плотности ^ b1-адренорецепторов в миокарде в условиях их стимуляции агонистами. Определенное значение имеет также повышение расхода макроэргов в миокарде с развитием их истощения и усугубления дисфункции миокарда.
Попытки создания новых эффективных и безопасных негликозидных несимпатомиметических лекарственных средств, способных увеличивать сократительную способность миокарда и улучшать прогноз, продолжаются. Одним из направлений этих исследований является повышение чувствительности сократительных белков к Са2+ Предварительные результаты применения препаратов с такими свойствами (пимобендан и др.) показали их способность вызывать повышение сократительной активности миокарда и сердечного выброса у больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью (К. Chu с соавт., 1995, и др.), однако длительные наблюдения безопасности их приема пока отсутствуют.
По данным ряда открытых исследований (К. Folkers с соавт., 1992, и др.), хороший эффект в отношении уменьшения выраженности клинических проявлений застойной сердечной недостаточности оказывает включение в лечение коэнзима Q 10-убихинона. Он обусловлен способностью препарата устранять развивающийся у таких больных дефицит этого кофермента в миокарде, что приводит к улучшению энергетических процессов в митохондриях. В то же время в двойном слепом плацебо-контролированном исследовании не удалось обнаружить какого-либо влияния приема убихинона на показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке 25 больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью IIll класса NYHA спустя 4 мес его приема (В. Permanetter с соавт., 1992). Дать окончательный ответ об эффективности коэнзима Q позволят дальнейшие, более крупные, контролированные исследования.
К новым перспективным средствам медикаментозной терапии сердечной недостаточности относится веснаринон — хинолиновое производное, обладающее одновременно слабым ингибирующим действием на фосфодиэстеразу III и способностью открывать Nа+-каналы, а также замедлять ток К+ из клетки и внутрь нее. Этот эффект на клеточную мембрану подобный действию антиаритмического препарата соталола приводит к удлинению потенциала действия и замедлению частоты сердечных сокращений. По данным рандомизированного исследования, охватившего более 500 больных с застойной сердечной недостаточностью с ФВ менее 30 %, значительная часть из которых страдала ДКМП, включение в лечение веснаринона в относительно небольшой суточной дозе — 60 мг — способствовало снижению летальности более чем на 50 %. В то же время применение относительно больших доз препарата — 120 мг/сут — было связано с повышением летальности (A. Feldman с соавт., 1993). У 2,5 % лечившихся развилась нейтропения. До получения результатов крупных многоцентровых исследований рекомендовать расширенное клиническое применение веснаринона, даже в малых дозах, преждевременно.
Оригинальным подходом к лечению застойной сердечной недостаточности при ДКМП является стимуляция гипертрофии миокарда с помощью рекомбинантного гормона роста. Показано, что его введение в дозе 14 ЕД в неделю в течение 3 нед семи больным приводило к увеличению толщины стенки левого желудочка и уменьшению его КДО, что способствовало снижению конечно-систолического стеночного напряжения. Уменьшение гемодинамической перегрузки желудочка сопровождалось повышением сердечного выброса, особенно при физической нагрузке, увеличением экономичности работы сердца, приростом физической работоспособности больных и улучшением их клинического состояния (S. Fazio с соавт., 1996). Эти результаты, безусловно, носят предварительный характер, и их подтверждение требует дальнейших углубленных исследований.
Периферические вазодилататоры. В основе эффективности периферических артериолярных и венозных вазодилататоров лежит их способность увеличивать ударный выброс без изменения сократимости миокарда в результате уменьшения постнагрузки, а также снижать давление наполнения и КДО желудочков и, как следствие, уменьшать симптомы венозного застоя в легких за счет уменьшения венозного притока к сердцу.
Среди периферических вазодилататоров центральное место занимают ингибиторы АПФ, что обусловлено их способностью сочетать артериоло- и веновазодилатирующее действие с ингибированием других неблагоприятных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активность которой при застойной сердечной недостаточности значительно повышается (W. Parmley,1989, и др.). Это сопровождается, в частности, увеличением образования ангиотензина II, направленным на поддержание сердечного выброса, что влечет за собой дальнейшее повышение постнагрузки и преднагрузки левого желудочка за счет вазоконстрикции и задержки Na+ и воды почками (табл. 14). Важное патогенетическое значение при застойной сердечной недостаточности имеет и пролиферативное действие ангиотензина II (W. Schorb с соавт., 1993, и др.), что вызывает патологическое ремоделирование сердца и сосудов, в первую очередь за счет стимуляции интерстициального фиброза. Как фактор клеточного роста ангиотензин II обладает также способностью "запускать" генетически опосредованный процесс апоптоза, то есть запрограммированной гибели кардиомиоцитов (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993).
До недавнего времени принято было считать, что основным источником ангиотензина II в организме служит неактивный ангиотензиноген печени, который поступает в кровь и под действием циркулирующего ренина, образующегося в почках, превращается в прогормон — ангиотензин I. Последний под воздействием АПФ, фиксированного на наружной мембране эндотелия сосудов легких, подвергается гидролизу с образованием активного гормона — октапептида ангиотензина II. Образовавшийся в крови ангиотензин II путем диффузии в интерстициальную жидкость поступает в ткани, где посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеточной мембраны вызывает изменения функции клеток.
Следует отметить, что АПФ катализирует не только образование ангиотензина II, но и расщепление брадикинина на неактивные пептиды. Известно, что брадикинин обладает существенными вазодилатирующими свойствами, отчасти опосредуемыми стимуляцией образования простагландина Е2 и простациклина. Вызываемая простациклином вазодилатация в свою очередь обеспечивается увеличением синтеза эндотелиального фактора расслабления -окиси азота (NO), образование которой, как и простациклина, из-за нарушения функции эндотелия при застойной сердечной недостаточности нарушено.
|
| Категорія: Кардіоміопатії | Додав: koljan
|
| Переглядів: 536 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
