Статистика
Онлайн всього: 30 Гостей: 30 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Інфекційні імунодефіцити
|
| 27.09.2014, 20:45 |
| До розвитку імуносупресії можуть призводити різні види інфекцій.
Один із найвідоміших вірусів, який безпосередньо уражує клітини імунної системи, — вірус
імунодефіциту людини (ВІЛ).
Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) спричинюється ВІЛ і характеризується різними
клінічними проявами, в тому числі глибокою імуносупресією, асоційованою з низкою
опортуністичних інфекцій і пухлин, та порушеннями нервової системи.
Вірус імунодефіциту людини було описано у 1983 р. одночасно французькими та американськими
вченими. Вірус належить до ретровірусів, у яких генетичний матеріал знаходиться у вигляді РНК і
перетворюється на ДНК за допомогою зворотної транскриптази.
Існують два типи ВІЛ —ВІЛ 1 та ВІЛ2. Вони подібні на 40 — 60 % на рівні геному, але ВІЛ2 є менш
контагіозним і патогенним, ніж ВІЛ1.
Вірусні частинки, які ініціюють інфікування, можуть знаходитися у різних рідинах організму,
включаючи кров, сім'яну рідину, і потрапляють в організм іншої особи під час статевого контакту
або медичних маніпуляцій (переливання крові, використання нестерильних голок). Досліджено, що
75% уражень ВІЛ1 відбувається унаслідок гетеросексуальних стосунків.
Частинка вірусу складається з двох ідентичних ланцюгів вірусної РНК, кожна завдовжки 9,2 kb,
упаковані в корові білки вірусу й оточені біліпідним шаром плазматичної мембрани клітини хазяїна.
На поверхні мембрани розміщені вірусні глікопротеїди, необхідні для адсорбції вірусної частинки
на чутливих клітинах і потрапляння всередину останніх.
Геном ВІЛ має характерну для ретровірусів структуру. Довгі кінцеві повтори (Long terminal repeats
— LTR) потрібні для інтеграції в геном хазяїна та реплікації вірусних генів. Ділянка геному gag
кодує корові структурні білки, a env — поверхневі глікопротеїди gp120 та gp41. Послідовність роl
кодує зворотну транскриптазу, протеазу та інтегразу — білки, необхідні для реплікації вірусу.
Геном вірусу містить також ряд регуляторних генів rev, tat, vif, nef, vpr та vpu, продукти яких
регулюють утворення вірусних частинок. 78
Адсорбція вірусу на чутливих клітинах відбувається внаслідок взаємодії поверхневого
глікопротеїдного комплексу віріону gp120/gp41 із комплементарними структурами CD4 та G-
білокзв'язувальним рецептором (GCR) або, як його ще називають, корецептором, на поверхні
чутливих клітин хазяїна. Процес проникнення вірусу HIV у клітину ще до кінця не вивчений.
Взаємодія gp120 з CD4 індукує конформаційні зміни в gp120, що призводить до експозиції раніше
прихованих доменів, які взаємодіють з корецепторами. При цьому утворюється потрійний комплекс
gp120-CD4-корецептор. Утворення потрійного комплексу gp120-CD4-корецептор призводить до
додаткових конформаційних змін у gp120, що передаються до вірусного трансмембранного
глікопротеїду gp41 та індукують зміни структури останнього. Внаслідок цього N-кінцева fusion
послідовність gp41 спрямовується до клітинної мембрани, де вона входить у біліпідний шар та
ініціює злиття вірусної й клітинної мембран.
Більшість GCR, що використовуються ВІЛ для потрапляння в клітину, є рецепторами для хемокінів.
Перший ідентифікований корецептор, CXCR4, використовують Т-клітинотронні,
синцитіуміндукувальні (SI) штами ВІЛ. Інший корецептор, CCR5, використовують віруси, тропні до
макрофагів, що не утворюють синцитіуми (NSI). Припускають, що ці два типи корецепторів
найчастіше використовуються вірусом і тому відіграють основну роль для підтримання інфекції ВІЛ
in vivo. Існують також інші GCR, як було показано in vitro, що сприяють ураженню клітини певними
штамами ВІЛ: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 та ін. Наприклад, CCR3 сприяє інфікуванню
макрофагів та мікроглії. Первинною мішенню інфікування у такому випадку є нервова система.
Після проникнення вірусу в клітину корові білки віріона порушуються і РНК-геном ВІЛ за
допомогою зворотної транскриптази перетворюється на форму подвійнонитчастої ДНК, яка
надходить у ядро інфікованої клітини. Вірусна інтеграза сприяє включенню вірусної ДНК в геном
клітини хазяїна. У такому транскрипційно неактивному стані вірус може існувати впродовж місяців,
а то й років. За таких умов відбувається слабке продукування вірусних білків. Цей період інфекції
називають латентним.
Експресію певних генів ВІЛ можна поділити на два періоди. Впродовж раннього періоду
експресуються ранні регуляторні гени nef, tat та rev. Пізні гени включають роl, gag та env, продукти
яких є структурними компонентами вірусної частинки. мРНК, яка кодує різні білки ВІЛ,
отримується внаслідок альтернативного сплайсингу загального транскрипту повного вірусного
геному. Деякі білки вірусу утворюються внаслідок розщеплення загального білкового попередника
клітинними протеазами. Наприклад, продукт гена env загальний попередник gp160 розщеплюється
на два компоненти — gp120 та gp41, які нековалентно сполучені й утворюють комплекс у
плазматичній мембрані клітини. Складання вірусних частинок починається з упаковки РНК-
транскриптів вірусу в нуклеопротеїдний комплекс із корових білків та ензимів, необхідних для
наступного циклу інтеграції вірусу. Нуклеопротеїдний комплекс потім обволікується плазматичною
мембраною клітини з експресованими на ній вірусними білками gp120/gp41 та відбруньковується
від клітини. Цей процес набуває стихійного характеру, і клітина-мішень гине.
Сайти знаходження вірусу в організмі можна поділити на клітинні та анатомічні. Лімфатичні вузли
є найактивнішими анатомічними сайтами реплікації вірусу. Основні клітини, які уражуються при
інфекції ВІЛ, є СD4-позитивні клітини, якими насамперед є Т-хелпери, що містять близько 99 %
реплікувального вірусу в організмі хазяїна. Активність вірусу виснажує популяцію Т-хелперів, що
призводить до порушення гомеостазу всієї імунної системи. CD4-антиген несуть також макрофаги,
дендритні клітини, певна популяція активованих CD8 Т-лімфоцитів. Нині ще існує невизначеність
щодо того, які саме клітини є найважливішими мішенями за первинного інфікування ВІЛ.
Інфіковані макрофаги, які становлять менше 1 % усіх інфікованих клітин, є найважливішими для
поширення вірусу в організмі. Кількість інфікованих макрофагів невелика, але макрофаги
резистентні до цитопатичного ефекту ВІЛ і живуть відносно довго, виділяючи вірусні частинки
впродовж цього часу. Клітини Лангерганса та дендритні клітини слизових є важливими мішенями
ВІЛ за статевого способу передавання інфекції. Нещодавно було показано, що рецептор дендритних
клітин (DC-SIGN) залучений до ефективного зв'язування ВІЛ та передавання вірусу Т-лімфоцитам.
DC-SIGN — гомолог — DC-SIGNR — експресований на ендотеліальних клітинах синусоїдів
печінки, клітинах ендотелію лімфатичних вузлів і мікроворсинках плаценти, що може відігравати
певну роль у передаванні ВІЛ клітинам лімфовузлів або у вертикальному передаванні вірусу.
Перебіг СНІД визначають за кількістю вірусних частинок у плазмі крові та за кількістю CD4 + Т-
лімфоцитів. Через кілька діб після потрапляння вірусу в організм розвивається віремія. Інтенсивна
реплікація вірусу спостерігається у лімфатичних вузлах. Вважають, що саме уражені дендритні
клітини, які не чутливі до цитопатичного ефекту вірусу, транспортують вірус у лімфатичні вузли і
сприяють ураженню лімфоцитів через прямі міжклітинні контакти. Віремія сприяє поширенню
вірусу по всьому організму та інфікуванню Т-клітин, макрофагів і дендритних клітин периферичних
лімфоїдних органів. Імунна система, яка на цей час уже розпізнала вірусні антигени, починає
реагувати на них підсиленням гуморальної та клітиноопосередкованої імунної відповіді. Імунна
система на цьому етапі частково контролює інфекцію і продукування вірусу. Такий контроль
виявляється у зменшенні кількості вірусних частинок у крові до низьких рівнів упродовж приблизно
12 міс. Під час цієї фази захворювання імунна система залишається компетентною і вправно
знешкоджує інфекційні агенти іншої природи. Жодних клінічних проявів ураження ВІЛ не
реєструється. В сироватці крові спостерігають незначну кількість віріонів, але більшість СD4Т-
лімфоцитів периферичної крові вільні від вірусу. Однак порушення СD4Т-лімфоцитів у лімфоїдних
тканинах поступово прогресує, а кількість СD4Т-лімфоцитів на периферії невпинно знижується,
незважаючи на те, що ця популяція лімфоцитів постійно поновлюється.
Під час прогресування СНІДу імунна відповідь пацієнта на інші інфекційні агенти може
стимулювати поширення вірусу та ураження ним лімфоїдної тканини. Активація транскрипції генів
ВІЛ у лімфоцитах може відбутися у відповідь на активаційні цитокіни. СНІД набуває своєї
останньої фази, коли спостерігається значне зниження CD4 Т-лімфоцитів периферичної крові і
уражуються лімфоїдні тканини. Кількість вірусних частинок у крові знову зростає. Уражені люди
страждають на різні опортуністичні інфекції та неоплазми, оскільки активність CD4 Т-лімфоцитів,
необхідна для клітиноопосередкованої та гуморальної імунної відповіді, різко знижена. У пацієнтів
спостерігаються порушення роботи нирок і нервової системи.
Відомо, що інші віруси крім ВІЛ порушують імунні реакції і призводять до розвитку інфекцій,
ускладнених іншими мікроорганізмами. Прикладом є Т-клітинний лімфотропний вірус людини
першого типу (HTLV-1). Подібно до ВІЛ, HTLV-1 є ретровірусом, що характеризується тропізмом
до CD4 Т-лімфоцитів, але замість убивства цих клітин вірус трансформує їх в агресивні Т-клітинні
пухлини, що називаються гострими Т-клітинними лейкозами (ГТЛ). Хворі на ГТЛ, як правило,
мають тяжкі імуносупресивні стани з множинними опортуністичними інфекціями.
Хронічні інфекції Mycobacterium tuberculosis та різні ураження, спричинювані грибами, часто
призводять до анергії на різні антигени. Хронічні паразитарні інфекції можуть також призводити до
імуносупресії. Наприклад, діти в Африці з хронічною малярійною інфекцією мають пригнічені
функції Т-клітин, що може зумовити розвиток у них пухлин, індукованих вірусом Епштейн-Барр.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 688 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
