Статистика
Онлайн всього: 3 Гостей: 3 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
ВИХІД ПУХЛИНИ З-ПІД ІМУННОГО НАГЛЯДУ
|
| 27.09.2014, 17:16 |
| Пухлинні клітини мають механізми уникнення чи резистентності до імунної системи хазяїна.
Пухлинні клітини використовують кілька захисних пристосувань, які дають їм змогу уникати
імунного нагляду і в основі яких лежать різні механізми. Деякі з цих механізмів запобігають
розпізнаванню пухлинних клітин цитотоксичними Т-лімфоцитами або ж значно ускладнюють цей
процес. Це може бути пов'язано з втратою пухлиною, що інтенсивно росте, пухлинних антигенів,
маскуванням їх або втратою чи значним зниженням експресії допоміжних молекул, що беруть
участь у розпізнаванні.
Механізми уникнення пухлинами імунного нагляду характеризуються певними ознаками.
1. На пухлинних клітинах знижується, іноді до повного зникнення, експресія молекул МНС класу І,
і вони не розпізнаються ЦТЛ. У дослідах на тваринах було показано, що збільшення експресії МНС
класу І на пухлинних клітинах за допомогою обробки цитокінами, наприклад ІФН-γ, та трансфекції
генів МНС І призводить до підвищення чутливості цих клітин до лізису ЦТЛ in vitro та зниження
пухлинного навантаження in vivo. Віруси мають механізми для зменшення експресії МНС І чи
асоціації з ними власних молекул, тобто вони блокують презентацію антигену для ЦТЛ. Наприклад,
білок аденовірусів Е1А є інгібітором транскрипції білків МНС І. Деякі білки вірусу герпесу
гальмують функцію ТАР (білків-транспортерів, що асоційовані з процесингом антигену). Ці самі
механізми можуть спрацьовувати в індукованих дією вірусів пухлинах, що стають резистентними
до дії ЦТЛ. Навіть за відсутності вірусної інфекції різні пухлини відрізняються зниженим синтезом
молекул МНС І і β2 -мікроглобуліну чи компонентів антигенпроцесувального механізму, в тому
числі димеру ТАР та деяких субодиниць протеасоми. При цьому іноді спостерігається втрата
експресії антигенів МНС І лише певного типу (найчастіше — кодованих локусом HLA-A, як,
наприклад, при раку товстої кишки) при збереженні експресії інших, що більш «вигідно» для
пухлинних клітин, оскільки у разі повного зниження експресії молекул МНС І вони стають
чутливими до цитотоксичної дії НК-клітин. Зниження експресії МНС І у хворих із пухлинами часто
поєднується зі зниженням рівня диференціювання та раннім метастазуванням пухлин (рак легенів).
Ці механізми є адаптаціями пухлин, що виникають у відповідь на тиск імунітету хазяїна, і дають
можливість пухлинним клітинам уникати імунної відповіді.
2. У процесі росту пухлини можуть втрачати експресію антигенів, що індукують імунну відповідь.
Така втрата часто трапляється в пухлинах, що швидко ростуть, і може бути індукована в пухлинних
клітинах при сумісному культивуванні з пухлиноспецифічними антитілами або ЦТЛ. Враховуючи
високий мітотичний потенціал пухлинних клітин та їх генетичну нестабільність, мутації й делеції
генів що кодують пухлинні антигени, є звичайним явищем. Якщо ці антигени не є необхідними для 67
росту пухлин чи підтримання трансформованого фенотипу, такі антигеннегативні пухлинні клітини
мають переваги для росту в організмі хазяїна. Аналіз пухлин, які серійно трансплантують від однієї
тварини до іншої, показав, що втрата антигенів, які розпізнаються ЦТЛ, корелює зі збільшенням
росту та метастатичного потенціалу. В динаміці росту пухлин може відбуватися не тільки втрата
пухлинних антигенів, а й зміна антигенної структури, що зумовлено генетичною нестабільністю та
постійною мінливістю пухлини. Відмінності в антигенній структурі визначаються як у межах однієї
пухлини, так і в метастазуючих пухлинах. Клітини зі зміненим антигенним фенотипом нечутливі до
імунних факторів, що індукувалися раніше експресованими пухлиною антигенами. Відбувається
нібито селекція клонів клітин, резистентних до імунних факторів, що і є причиною росту пухлини за
наявності імунної відповіді.
3. Антигени поверхні пухлинних клітин можуть бути сховані від імунної системи молекулами
глікокаліксу, такими як глікозамінглікани, що містять сіалові кислоти. Цей процес називають
маскуванням антигену. Він може бути наслідком того, що пухлинні клітини часто експресують
більше молекул глікокаліксу, ніж нормальні клітини, як, наприклад, хоріонепітеліома, що
розвивається з ембріональної тканини. Так само, деякі пухлини можуть «ховатися» від імунної
системи через активацію систем коагуляції, утворюючи так званий «фібриновий кокон».
Протипухлинні антитіла, що взаємодіють із поверхневими структурами пухлинних клітин, але не
активують при цьому ефекторні механізми (в яких вони беруть участь — АЗКЦ, фагоцитоз), можуть
також екранувати пухлинні антигени чи прискорювати ендоцитоз цих антигенів і тому роблять
пухлини резистентними до імунної атаки.
4. Причиною пригнічення імунної відповіді вже в індуктивну її фазу може бути анергія Т-клітин, що
розвивається внаслідок відсутності на пухлинних клітинах костимуляторних молекул, що,
очевидно, може розглядатися як варіант периферичної толерантності. Як відомо, костимуляторні
молекули В7-1 (CD80) та В7-2 (CD86) необхідні для активації Т-клітин та ініціювання імунної
відповіді. Пухлинні клітини не експресують костимуляторні молекули і не індукують активність
ЦТЛ. Більше того, під час взаємодії з пухлинними клітинами попередники Т-лімфоцитів не тільки
не диференціюються у функціонально активні (ефекторні) Т-клітини, а переходять у стан анергії,
що виявляється в їх неспроможності розвивати відповідь під час наступної стимуляції.
5. Пухлинні антигени можуть індукувати специфічну імунну толерантність. Толерантність до
пухлинних антигенів може встановитися тому, що пухлинні антигени є «власними» антигенами, що
стикаються з імунною системою в стадії ембріонального чи раннього постнатального розвитку, або
тому, що пухлинні клітини представляють свої антигени в толерогенній формі зрілим лімфоцитам.
Як свідчать деякі експериментальні дані, толерантність до пухлинних антигенів призводить до
сильного росту пухлин, які репресують подібні антигени. Так, новонароджені миші можуть
отримувати онкогенні віруси від своєї матері під час вигодовування. Миші стають толерантними до
вірусу та кодованих ним антигенів і є його носіями впродовж життя. Коли такі миші дорослішають,
у них часто розвивається рак молочної залози, і такі пухлини не індукують імунної відповіді. Однак
ці пухлини є імуногенними, оскільки відторгаються, коли їх трансплантовано в організм вільної від
вірусу неінфікованої сингенної тварини. Описаний приклад є варіантом центральної толерантності,
зумовленої, очевидно, елімінацією специфічних до пухлинних антигенів клонів Т-лімфоцитів під
час селекції в тимусі. Під час пухлинного росту може формуватися також периферична
толерантність. В її індукуванні провідну роль відіграють розчинні пухлинні антигени в низьких
толерогенних дозах.
6. Продукти синтезу пухлинних клітин можуть гальмувати протипухлинні імунні відповіді. Приклад
імуносупресорного продукту пухлин — це трансформівний фактор росту β (ТФР-β), що в значній
кількості секретується багатьма пухлинами і гальмує проліферацію та ефекторні функції лімфоцитів
і макрофагів. Пригнічення протипухлинної імунної відповіді може зумовити також продукований
пухлиною ІЛ-10. З цим цитокіном, як відомо, пов'язана супресивна дія Тх2- відносно Тх1-клітин, що
ініціюють і контролюють цитотоксичні реакції Т-лімфоцитів. Здатністю пригнічувати
протипухлинну імунну відповідь характеризується також простагландин Е-2.
Деякі пухлини експресують FasL, що взаємодіє з Fas-антигеном лімфоцитів, які намагаються
знищити пухлинні клітини. Зв'язування Fas-антигену призводить до апоптозу лімфоцитів.
Важливість цього механізму виходу з-під імунного контролю ще остаточно не з'ясовано, оскільки
FasL було виявлено лише на деяких спонтанних пухлинах. Крім того, трансфекція FasL у пухлинні
клітини не завжди призводить до загибелі лімфоцитів in vitro.
Таким чином, пухлинні клітини можуть використовувати різні механізми для виходу з-під імунного
нагляду й уникнення ушкодження. Подальші дослідження в цьому напрямі важливі для розробки
підходів з метою підвищення імуногенності пухлин та ефективності протипухлинної відповіді.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 914 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
