Статистика
Онлайн всього: 6 Гостей: 6 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Негативний відбір Т-клітин
|
| 27.09.2014, 12:25 |
| Серед позитивно відібраних у тимусі тимоцитів є специфічні до
досить поширених власних антигенів. Після дозрівання в тимусі та виходу на периферію вони
можуть завдати шкоди організму, ушкоджуючи нормальні клітини, що експресують аутоантигени.
Для запобігання цьому потенційно аутореактивні Т-клітини елімінуються в тимусі внаслідок
інтенсивного негативного відбору. Основою відбору є відповідь тимоцита під час розвитку на
комплекси власних пептидів з власними МНС. Елімінуються ті тимоцити, які, впізнаючи ці
комплекси, виявляють певну реактивність щодо них.
Негативний відбір тимоцитів здійснюють тимічні клітини кількох типів, серед яких
найефективнішими є професійні АПК — дендритні клітини та макрофаги. Миші-химери, отримані
трансплантацією кісткового мозку гібридів МНС ахb мишам батьківської лінії МНС а , не відторгають
пересаджені клаптики шкіри мишей генотипів як МНС а , так і МНС b . У цих мишей підтримується
толерантність не тільки до власних пептидів у комплексі з власними МНС а , а й до комплексів
пептидів з МНС b . Толерантність сформувалася в результаті негативного відбору (елімінації)
тимоцитів цими комплексами, презентованими тимічними клітинами. В тимусі химер презентувати
комплекси МНС b з пептидами здатні тільки ДК і макрофаги, що походять із пересадженого
кісткового мозку. Вони здебільшого й опосередковують негативний відбір тимоцитів.
Крім ДК і макрофагів у здійсненні негативного відбору тимоцитів певну роль відіграють також
епітеліальні клітини медулярної зони тимуса. Це доведено в експериментах на мишах, трансгенних
за такими білками, як панкреатичний гормон соматостатин та печінковий С-реактивний білок, які
експресуються, як з'ясувалося в дослідах, й невеликою часткою медулярних епітеліоцитів. Як
вважають, на відміну від ДК, що здійснюють делецію аутореактивних Т-клітин, медулярні
епітеліоцити можуть індукувати аутотолерантність за допомогою ще й інших механізмів.
Процес негативного відбору Т-клітин безпосередньо у тимусі вдалося простежити у мишей, які
експресують ендогенні суперантигени (Mls — мінорні лімфоцитстимулювальні антигени), що
кодуються інтегрованим у хромосому геномом мишачого вірусу пухлини молочної залози (MMTV).
На відміну від звичайних антигенів, які зв'язуються з активним центром специфічного Т-рецептора,
Mls-білки (як й інші суперантигени) зв'язують з високою афінністю молекули МНС та Vβ-домени
певних типів ТкР незалежно від антигенної специфічності останніх. Експресовані в тимусі Mls-
білки зв'язуються з великою кількістю тимоцитів з ТкР відповідного типу, індукуючи у них апоптоз,
і сприяють виникненню у мишей специфічної толерантності. Показано, що у тимічному кортексі
уражених вірусом MMTV мишей міститься велика кількість СD4 + СD8 + -тимоцитів, що експресують
рецептори, здатні зв'язатися з Mls-білком, тоді як у медулярній зоні (та на периферії) вони відсутні.
Зважаючи на це, було зроблено припущення, що клональна делеція специфічних до Mls лімфоцитів
відбувається вже на пізніх стадіях розвитку тимоцитів під час міграції з кіркової до медулярної зони
в ділянці їх з'єднання, де зосереджена велика кількість ДК.
Отже, зв'язування ТкР одного і того самого комплексу власного МНС з власним пептидом індукує
різні процеси: подальший розвиток тимоцитів за позитивного відбору та загибель їх за негативного
відбору. Як це відбувається сьогодні, ще невідомо, але для пояснення механізмів цих процесів
запропоновано дві гіпотези — гіпотезу авідності та гіпотезу диференційної сигналізації.
Згідно з гіпотезою авідності, виживання чи загибель тимоцита залежить від сили сигналу, що
передається від рецептора, який розпізнав антиген, усередину клітини. Слабкий або частковий
(неповний) сигнал індукує виживання клітини (позитивний відбір), а сильний сигнал — її загибель
(негативний відбір). Сила сигналу залежить від афінності рецептора та щільності розпізнаних
комплексів пептид—МНС на поверхні кортикальних епітеліоцитів тимуса. Тимоцити, що зв'язують
комплекси власний пептид —МНС з високою афінністю, елімінуються, але такий механізм діє лише
щодо незрілих клітин. Зв'язування з високою афінністю цих комплексів зрілими Т-клітинами
призводить до їх активації.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 561 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
