Статистика
Онлайн всього: 3 Гостей: 3 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
ОРГАНІЗАЦІЯ І ПЕРЕБУДОВА ГЕНІВ Т-КЛІТИННИХ РЕЦЕПТОРІВ
|
| 26.09.2014, 20:54 |
| Серед клітин імунної системи специфічні до антигену рецептори мають крім В-лімфоцитів також Т-
лімфоцити. Як уже зазначалося, рецептори Т-клітин розпізнають антигенні пептиди в комплексі з
молекулами гістосумісності класів І і ІІ. Рецептори Т-клітин, очевидно, також можуть бути
представлені великою кількістю варіантів, оскільки антигени МНС можуть представляти значну
кількість антигенних пептидів. Оскільки Т-клітини мають бути специфічними до конкретного
антигенного пептиду та конкретного алелю МНС, сумарна кількість їхніх варіантів має бути
приблизно такою самою, як і кількість варіантів антитіл. Це було з'ясовано вже в 60-х роках, однак
рецептори Т-клітин довго не вдавалося ідентифікувати, оскільки вони представлені лише
мембранозв'язаними формами.
Специфічність Т-клітин до певних антигенів спонукала також до пошуку генетичних механізмів, які
збільшують різноманіття їхніх рецепторів. Багато дослідників передбачали, що гени, які кодують
рецептори Т-клітин, побудовані аналогічно генам антитіл. Проте довгий час не вдавалося
ідентифікувати поверхневі структури, які б зумовлювали здатність Т-клітин розпізнавати антигени.
Експериментально виявити рецептори Т-клітин уперше вдалося Дж. Аллісону, Дж. Каплеру і Е.
Рейнгерц. Вони отримали антитіла, які зв'язувалися лише з поверхнею певних Т-лімфоцитів, але не
В-лімфоцитів чи інших клітин. За допомогою таких антитіл вдалося виділити певний білок з
мембран Т-лімфоцитів і встановити, що молекулярна маса цього білка становить близько третини
маси імуноґлобулінів. Нині встановлено, що рецептор Т-клітин утворений двома субодиницями і
нагадує Fab-фрагмент антитіла.
У 1984 р. Т. Мак і М. Девіс клонували ген, який перебудовувався лише в Т-клітинах, але не у В-
клітинах. Такого гена не було в інших соматичних клітинах, що свідчило про те, що він кодує саме
ті структури, які є різними в різних клонах Т-лімфоцитів. Цікаво, що Т. Мак виділив цей ген з
лейкозних Т-клітин людини, а М. Девіс — з Т-клітинної гібридоми. Виявилося, що гени, які були
клоновані обома дослідниками, кодують один і той самий білок. Установлення нуклеотидної
послідовності цих генів виявило їхню гомологію до генів, що кодують синтез імуноґлобулінів.
Першим клонованим геном ТкР виявився ген, що кодує β-ланцюг ТкР. Потім X. Саіто і Д. Кранц
клонували гени Т-клітин, що кодують γ-ланцюг ТкР. Пізніше було ідентифіковано гени, що кодують
синтез α-ланцюгів, які разом з β-ланцюгами утворюють гетеродимерний комплекс — αβ-ТкР.
Функціональне значення γ-ланцюгів залишалось певний час невідомим, аж доки в межах локусу
генів α-ланцюгів не було ідентифіковано гени, що кодують δ-ланцюги Т-клітинного рецептора.
Виявилося, що γ- і δ-ланцюги утворюють гетеродимерний комплекс, який є альтернативним
варіантом Т-клітинного рецептора і який називають γδ-ТкР. Т-клітини, що експресують γδ-ТкР,
представляють окрему популяцію лімфоцитів, функцію яких ще остаточно не з'ясовано.
Виявилося, що гени Т-клітинних рецепторів, як і гени імуноґлобулінів, в ембріональному геномі
також представлені значною кількістю генних сегментів, які рекомбінують під час розвитку Т-
клітин. Відповідно генні сеґменти V, D і J кодують варіабельні домени ТкР, а С-сегменти —
константні домени. До константного домену кожного ланцюга рецептора Т-клітин приєднана
послідовність гідрофобних амінокислот, які заякорюють його в мембрані Т-клітин. Отже, рецептори
Т-клітин представлені лише в мембранозв'язаній формі і під час дозрівання Т-клітин переключення
різних С-сеґментів не відбувається.
Гени ТкР людини і миші побудовані принципово подібно. Вони складаються з чотирьох локусів, що
кодують α-, β-, γ- і δ-ланцюги Т-клітинного рецептора. В геномі людини локус генів β-ланцюгів ТкР
розміщений на 7-й хромосомі, α-ланцюгів —
на 14-й, γ-ланцюгів на 7-й хромосомі і гени δ-
ланцюгів ТкР розміщені в середині локусу
генів α-ланцюгів, тобто на 14-й хромосомі
(табл. 46).
У мишей локус генів β-ланцюгів ТкР
розміщений на 6-й хромосомі, α-ланцюгів —
на 14-й, γ-ланцюгів — на 13-й хромосомі і
гени δ-ланцюгів ТкР розміщені в середині
локусу генів α-ланцюгів, тобто на 14-й
хромосомі (див. табл. 46).
Локуси генів α- і γ-ланцюгів представлені
сегментами V, J і С, а отже, подібні за
організацією до генів легких ланцюгів
імуноґлобулінів. При цьому локус γ-ланцюгів
містить кілька варіантів Сγ-сеґментів,
кожному з яких передує кілька Jγ-сегментів
(аналогічно до організації генів λ-ланцюгів
імуноґлобулінів), а локус α-ланцюгів містить
значну кількість (близько сотні) Vα-
сегментів, кілька Jα-сеґментів і один Сα-
сегмент (нагадує організацію локусу генів κ-
ланцюгів імуноґлобулінів) (мал. 66).
Локуси генів β-, і δ-ланцюгів складаються з
чотирьох кластерів генних сегментів V, D, J і
С (подібно до організації локусу Н-ланцюгів
імуноґлобулінів). Тому СDR3-реґіони β- і δ-
ланцюгів більш мінливі, ніж α- і γ-ланцюгів, оскільки місце з'єднання трьох генетичних сегментів V,
D і J кодує третю гіперваріабельну петлю в активних центрах ТкР.
Характерно, що локус генів δ-ланцюгів розміщений на тій самій хромосомі, що й локус генів α-
ланцюгів, і знаходиться між кластерами Vα і Jα -сеґментів, тому його було ідентифіковано останнім.
Молекулярні механізми перебудови генів ТкР аналогічні механізмам перебудови генів антитіл (мал.
67). Об'єднання генних сегментів відбувається в результаті соматичної рекомбінації поліндромних
послідовностей RSS гептамерів і нонамерів на кінцях цих сегментів. Уся частина геномної ДНК між
об'єднаними сегментами видаляється. Цей механізм здійснюється за участю ферментів-рекомбіназ
RAG1 і RAG2, тому мутація за цими генами призводить до відсутності у мишей зрілих Т-і В-
лімфоцитів.
Під час утворення Т-клітин, що несуть αβ-ТкР, спочатку перебудовуються гени β-ланцюга, а потім
α-ланцюга, а в процесі утворення клітин, що несуть γδ-ТкР, — відповідно гени δ- і γ-ланцюгів.
Завдяки тому, що локус генів δ-ланцюгів знаходиться в середині локусу генів α-ланцюгів, жодна Т-
клітина не може одночасно експресувати αβ- і γδ-ТкР. Крім того, кожний ланцюг синтезується
тільки з однієї пари гомологічних хромосом, тобто при експресії генів ТкР відбувається явище
алельного виключення.
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 502 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
