Статистика
Онлайн всього: 6 Гостей: 6 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Соматичні гіпермутації в генах імуноґлобулінів
|
| 26.09.2014, 20:53 |
| Нині вважають, що створення різноманітності
антитіл забезпечується не тільки значною кількістю різних генних сегментів V, D, J та їхньою
комбінаторикою, а й може бути результатом точкових соматичних мутацій та «помилок» під час V-
D-J-рекомбінацій.
У 70 —80-х роках XX ст. у багатьох лабораторіях світу було проведено порівняння первинної
структури генів зрілих В-лімфоцитів, які кодують імуноглобуліни, з відповідними генетичними
сегментами, що містяться в геномі ембріональних клітин. Доведено, що поряд з послідовностями,
що знаходяться в геномі ембріональних клітин, у генах зрілих В-лімфоцитів є також послідовності,
зумовлені соматичними мутаціями V-сегментів і помилками, які виникають під час рекомбінацій V-
D-J генних сегментів.
Роль соматичних мутацій у генах імуноглобулінів вперше показали М.Вайгерт і співавт. (1970) при
порівнянні амінокислотних послідовностей легких λ-ланцюгів, що продукуються мієломними
клітинами однієї інбредної лінії мишей. У 12 з 18 досліджуваних мієломних білків λ-ланцюги були
ідентичними, а у 6 — було виявлено заміни однієї, двох і чотирьох амінокислот у гіперваріабельних
ділянках. Пізніше Брек і Бернард (1977) показали, що в ембріональному геномі мишей цієї інбредної
лінії насправді є лише один V-ген λ-ланцюгів. Він кодує саме такі ланцюги, які М. Вайгерт виявив у
12 мієломних білках. Таким чином було доведено, що інші 6 варіантів мієломних білків виникли
внаслідок соматичних мутацій. Соматичні мутації практично не відбуваються в ділянках, що
кодують сталі ділянки імуноґлобулінових ланцюгів, а стосуються зазвичай гіперваріабельних
ділянок.
Соматичні мутації виявлено не тільки в генах, що кодують V H -домени мієломних білків, а й у генах
гібридомних білків, наприклад тих, що кодують антитіла проти субстанції клітинних стінок
багатьох бактерій — фосфорилхоліну. Мутації виникають як в екзонах, так і в інтронах, однак
частіше відбуваються в першій і другій гіперваріабельних ділянках (CDR1 і CDR2). Отже, можна
припустити, що в геномі має бути спеціальний механізм, який забезпечує гіпермутабельність CDR-
ділянок. Певні експериментальні дані свідчать про те, що процеси гіпермутагенезу перебувають у
корелятивній залежності від переключення синтезу важких ланцюгів з μ-ланцюга на інші класи
імуноглобулінів. У зрілих наївних В-клітинах, у яких не активуються гени RAG1 і RAG2, процеси
переключення класів імуноглобулінів, а також дозрівання афінності імуноґлобулінових рецепторів
В-клітин не відбуваються. Процеси соматичного гіпермутагенезу також залежать від ферменту —
індукованої активацією дезамінази цитидину (AICD, від англ. activation-induced cytidine deaminase).
Вважають, що цей фермент вносить зміни в певні ділянки ДНК, які потім репаруються з помилками.
Це і призводить до підвищення мінливості певних ділянок ДНК, що кодують варіабельні домени
імуноґлобулінів.
Нині з'являються дані, що, ймовірно, процес гіпермутагенезу відбувається складніше: дезаміназа
цитидину модифікує певну РНК, яка набуває після цього ендонуклеазної каталітичної активності і
розрізає геномну ДНК в кількох місцях. Під час репарації розривів відбувається внесення певних
змін у структуру ДНК. Що саме зумовлює специфічність помилок під час гіпермутагенезу,
остаточно ще не з'ясовано, однак вважають, що біля точок, в яких відбуваються мутації, є певні
сигнальні послідовності нуклеотидів у геномній ДНК. Нещодавно було з'ясовано, що найбільш
«уразливими» для гіпермутацій є послідовності нуклеотидів певного зразка: A(G)-G-C(T)-A(T).
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 488 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
