Статистика
Онлайн всього: 10 Гостей: 10 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
РОЗПІЗНАВАННЯ ЧУЖОРІДНИХ МОЛЕКУЛ МНС (АЛОРЕАКТИВНІСТЬ)
|
| 26.09.2014, 20:25 |
| Відкриття молекулярних механізмів імунного розпізнавання дало змогу пояснити феномен
алореактивності — здатності Т-лімфоцитів відповідати на стимулювання алогенними клітинами, що
лежить в основі відторгнення трансплантатів та реакції трансплантат проти хазяїна.
Алореактивність пов'язана з феноменом розпізнавання Т-клітинами чужорідних («не своїх»)
молекул МНС, за якими різняться особини одного виду (алогенні молекули МНС). Загадковість
цього феномену полягає в тому, що в природі не існує процесу, аналогічного трансплантації тканин.
На перший погляд, феномен алореактивності суперечить феномену МНС-рестрикції, оскільки
внаслідок позитивного відбору в тимусі формуються Т-лімфоцити, які здатні розпізнавати лише свої
молекули МНС. Т-клітини, які зазнали позитивного й негативного відбору в тимусі, мають середню
афінність до власних МНС з власними антигенними пептидами. Якщо антигенні пептиди в
структурі власних МНС будуть чужорідними, то частина Т-клітин зв'язуватиметься з такими
мішенями більш афінно, що й зумовить активацію імунної відповіді. Таке явище дістало назву
«розпізнавання «чужого» за принципом зміненого «свого». Як же Т-клітини розпізнають чужорідні
молекули МНС при відторгненні трансплантата? Нині вважають, що частина Т-клітин може за
допомогою своїх рецепторів «випадково» сприймати чужорідні МНС як «свої з чужорідним
пептидом», а отже, розвивати відповідь на ці антигени. Цю особливість Т-клітин було виявлено в
процесі копітких експериментальних досліджень in vivo та in vitro. Для пояснення явища
алореактивності було запропоновано три моделі.
Згідно із запропонованою Єрне (1971) першою моделлю алореактивності, Т-клітини, що розпізнають
чужорідні, «не свої» молекули МНС і експресують, як вважали, специфічні рецептори до них та
функціонують на периферії як алореактивні, розглядалися як окрема субпопуляція клітин, що не
підлягає відбору під час дозрівання в тимусі. Проте вже в ранніх дослідженнях реакції трансплантат
проти хазяїна (трансплантації лімфоцитів однієї особини іншій) та реакції змішаної культури
лімфоцитів (культивування лімфоцитів двох особин) на тваринах одного виду, але різних гаплотипів
МНС було доведено, що близько 1 — 10 % Т-лімфоцитів є алореактивними. Така висока частота Т-
клітин, здатних розпізнавати молекули МНС інших особин виду, не узгоджувалася за тодішніми
уявленнями з клонально-селекційною теорією імунітету Бернета. Якщо брати до уваги кількість
існуючих гаплотипів МНС, то за теоретичними розрахунками весь репертуар Т-лімфоцитів повинен
обмежуватися розпізнаванням лише алогенних молекул МНС. Виходячи з цього, було висловлено
припущення, що на кожному Т-лімфоциті (принаймні на більшості з них) експресуються два
рецептори, один з яких специфічний до алоантигену, другий — до іншого чужорідного антигену
(друга модель алореактивності). Арґументом на користь такого припущення були дослідження, в
яких специфічні до чужорідних антигенів Т-лімфоцити активувалися алогенними клітинами. Однак
і ця теорія виявилася помилковою.
Після відкриття феномену МНС-рестрикції було запропоновано третю модель алореактивності,
згідно з якою один і той самий Т-клітинний рецептор здатний розпізнавати як чужорідний антиген у
комплексі з власними молекулами МНС, так і певні алогенні молекули МНС. Існування Т-клітин зі
специфічністю до алоантигену МНС та до інших чужорідних антигенів в асоціації з власними
молекулами МНС вперше було продемонстровано на нерозділеній популяції алореактивних Т-
кілерів при дослідженні їхньої цитотоксичної активності щодо клітин-мішеней методом холодного
(конкурентного) гальмування. Принцип цього методу полягає в культивуванні цитотоксичних Т-
лімфоцитів одночасно з міченими 51 Сr і неміченими (холодними) мішенями за значного
переважання останніх. У такій системі спостерігається помітне пригнічення цитотоксичної
активності Т-лімфоцитів, що реєструється за гальмуванням виходу 5І Сr (показник лізису) з мічених
клітин-мішеней. Отже, відбувається конкуренція немічених 51 Сr-«мішеней» з міченими за
зв'язування зі специфічними рецепторами Т-лімфоцитів.
Алореактивні Т-кілери отримували внаслідок стимуляції in vitro клітин селезінки мишей лінії А
опроміненими алогенними клітинами селезінки мишей лінії А опроміненими алогенними клітинами
селезінки мишей лінії Q. Виявилося, що отримані Т-кілери лінії А лізували мічені 51 Сr не тільки
алогенні клітини лінії Q, якими вони були активовані, а й модифіковані гаптеном (ТНФ) клітини
лінії А. Лізис мічених 51 Сr модифікованих мішеней лінії А гальмувався холодними мішенями лінії Q
в такому самому ступені (> 50 %), що й модифікованими ТНФ мішенями лінії А. З даних
експериментів випливало, що ті самі Т-клітини специфічні як до модифікованих гаптеном власних
молекул МНС лінії А, так і алогенних молекул МНС лінії Q і, отже, несуть рецептори, специфічні
до двох антигенних детермінант МНС: ТНФ-модифікованих власних і немодифікованих. Однак
залишалося не з'ясованим питання, чи розпізнаються ці дві детермінанти одним чи двома
незалежними рецепторами? У разі експресії на клітинній поверхні двох незалежних рецепторів
зв'язування холодної мішені лінії Q з одним рецептором буде стерично блокувати взаємодію
другого рецептора з міченими 51 Сr ТНФ-модифікованими мішенями лінії А.
Здатність Т-клітин, специфічних до чужорідного антигену в асоціації з власними молекулами МНС,
вибірково реагувати на певні алогенні молекули МНС було чітко підтверджено на клонованих Т-
лімфоцитах у системі клітинної проліферації. Антигенспецифічний проліферувальний Т-клітинний
клон отримували методом клонування в м'якому агарі вторинно стимульованих in vitro антигеном
(ДНФ-А) імунних Т-лімфоцитів лімфатичних вузлів мишей лінії В10. А. Ріст клону можна було
підтримувати in vitro, стимулюючи клітини цим самим антигеном за наявності сингенних АПК
(клітини селезінки В10.А). Однак виявилося, що ріст цього клону були здатні підтримувати також
алогенні АПК (клітини селезінки мишей лінії B10S).
|
| Категорія: Імунологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 528 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
