Статистика
Онлайн всього: 1 Гостей: 1 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Лейкоз - злоякісне пухлинне захворювання кровотворної системи
|
| 22.05.2014, 08:03 |
| Лейкоз - злоякісне пухлинне захворювання кровотворної системи, основу якого складає гіперплазія патологічного клону клітин.
Уперше захворювання було описано Virchow (1845) і Вennet (1848). Virchow уперше висловив припущення про те, що безбарвні клітини, які з'являються у великій кількості в периферичній крові, є молодими і назвав описане ним захворювання лейкемією. Російський учений Слав'янський (1867) і німецький Фрідріх (1857) описали випадки захворювання, що проходили з вираженою інтоксикацією, лихоманкою, некротичними ураженнями слизових оболонок порожнини рота, вираженою лімфаденопатією, гепатоспленомегалією і швидкою летальністю. Проте, у самостійну нозологічну одиницю лейкемія була виділена після опису ряду аналогічних випадків у 1889 р. Эпштейном.
Лейкемія – онкологічне захворювання, яке найчастіше зустрічається в дитячому віці .
Етіологія. Дотепер причини виникнення лейкозного процесу залишаються недостатньо вивченими. Існує декілька основних гіпотез виникнення лейкозів: радіаційна, хімічна, вірусна, хромосомна, клонова, ендогенна (обмінна) і ін. Досягнення останніх десятиріч в області генетики, імунології, цитології і ін. наук, дозволили розглядати вплив цих факторів як ланки єдиного патологічного процесу.
Етіологічна роль вірусів у виникненні лейкемії одержала широкий розвиток після виділення вірусів, що викликають захворювання у мишей (Гросса), птахів (Рауса) і приматів. На сьогоднішній день виділено декілька десятків онкогенних вірусів, здатних індуціювати розвиток лейкозу у тварин. У 70-і роки ХХ сторіччя виділено вірус лімфоми Беркитта в людини. У 1982 р. у хворого Т-клітинним варіантом лейкемії був культивований ретровірус. На даний час цей вірус або антитіла до нього виявляються в медичного персоналу гематологічних відділень. Виділено вірус волохатоклітинного лейкозу. Передбачається, що лейкозогенні віруси знаходяться в неактивному стані (у вигляді вірусної РНК). В результаті впливу ряду факторів, наприклад, іонізуючої радіації, в клітині, зараженої вірусом, активується фермент зворотня транскриптаза і починається синтез ДНК клітини господаря за участю вірусної РНК. При цьому нові клітини одержують змінену генетичну інформацію. У нормі проліферація клітин кровотворної системи знаходиться під контролем факторів росту - колонієстимулюючих факторів (ерітропоетину, колонієстимулюючого фактора гранулоцитопоезу і лімфопоезу). Особливістю лейкозогенних вірусів є їхня здатність цілком заміщати гуморальні і кісткомозкові фактори росту, що в свою чергу приводить до посиленої проліферації клітин без їхньої чіткої диференціації. Розрізняють екзогенні та ендогенні ретровіруси. Екзогенні віруси, що не є складовою геному клітини, поширюються за законами інфекційного процесу - горизонтально (через плаценту, з молоком матері і вони не є складовою геному клітини господаря). Ендогенні ретровіруси є складовою частиною ДНК клітини-господаря, тому надалі можуть приводити до спотвореного синтезу білка і зміни спадкової інформації.
До основних хромосомних мутацій, що зустрічаються при лейкеміях відносяться:
- Транслокація (обмін ділянками хромосом);
- Делеція ( утрата ділянки хромосоми);
- Інверсія (поворот ділянки хромосоми на 180°);
- Дублікація(подвоєння ділянки хромосом);
- Інсерція (вставка ділянки хромосоми на нове місце);
Перша специфічна хромосомна транслокація вченими Філадельфії була виявлена у хворих на хронічну мієлоідну лейкемію у вигляді атипічної, вдвічі зменшеної акроцентричної хромосоми, що відноситься до 9 - 22-ї пари аутосом. Так вона отримал назву "філадельфійська хромосома". На даний час відомі хромосомні аномалії, характерні для різних варіантів лейкемій. Так при:
- гострій мієлобластній лейкемії виявляються оберації - 8-21 пара хромосом;
- гострій лімфобластній лейкемії - 4-11 пара хромосом.
Помічено частішу захворюваність лейкеміями дітей з хромосомними хворобами: Дауна, синдромами Марфана, Шерешевського-Тернера та іншими хромосомними захворюваннями.
Вплив іонізуючої радіації і радіоактивних речовин на клітини кісткового мозку також приводить до розвитку лейкозів. Дія іонізуючої радіації, як правило, проявляється через визначений латентний період. Пік захворюваності лейкозами спостерігається через 3-7 років після дії іонізуючої радіації. Під впливом іонізуючої радіації в дітей частіше розвивається гостра лімфобластна лейкемія, а в дорослих - мієлобластна.
Клонова теорія відображає патоморфологічні зміни, що відбуваються в кровотворній системі під впливом онкогенних факторів. Кровотворення в нормі регулюється відповідно основному кінетичному закону - за одиницю часу проліферує і гине рівна кількість клітин. При лейкозах у першу чергу порушується диференціація стовбурових клітин, а також клітин-попередників (поліпотентної, бласної), що приводить до неконтрольованої проліферації клонів цих клітин.
Одними з факторів, індуціючих лейкоз, можуть бути хімічні речовини, що утворюються в організмі людини при порушенні обміну речовин і приводять до накопичення проміжних продуктів триптофанового обміну: індолу, індолу-індикану, жирних кислот – ендогенна теорія.
Хімічна теорія надає вирішальне значення у виникненні лейкозу дії таких канцерогенних речовин, як: поліциклічні вуглеводи, аміноазотні з'єднання, бензол і його похідні.
Реалізація онкогенної дії перерахованих факторів відбувається, як правило, на фоні зміненої імунологічної реактивності організму, і проявляється порушенням функції імунологічного нагляду. З одного боку, це обумовлює неможливість розпізнавання чужорідних клітин. З другого - що злоякісні бластні клітини мають на своїй поверхні ті ж антигени, що і здорові клітини. З іншого боку - онкогени пригнічують функцію імунної системи. Результатом порушення імунологічного контролю є безконтрольний процес проліферації пухлинних клітин. Особливості цитокінетики лейкозних клітин полягає в тому, що на початку захворювання частина клітин знаходиться в стадії спокою, однак проникаючи з течією крові в різні органи, вони здатні утворювати автономні лейкемічні популяції (лейкемічна інфільтрація яєчок, підшкірні лейкеміди і ін.). Онкогени пригнічують і функцію генетичного контролю, що призводить до численних хромосомних поломок.
Теорія пухлинної прогресії також не утратила своєї актуальності. Бластні клітини мають ті ж властивості, що і інші пухлинні клітини. Тому пухлинний процес при лейкозах характеризується:
- Гнобленням нормальних паростків кровотворення;
- Заміною диференційованих клітин на бластні (клініка бластного кризу);
- Втратою бластними клітинами ферментативної специфічності;
- Зміною форми ядра і цитоплазми;
- Здатністю до метаплазії.
Класифікація. Лейкози підрозділяють на гострі і хронічні. При гострому лейкозі патологічний субстрат представлений бластними клітинами, а при хронічному – зрілими.
За даними морфологічних, цитохімічних і імунологічних методів дослідження виділяють наступні варіанти і типи гострого лейкозу:
1. Лімфоїдна форма гострого лейкозу:
А. Цитологічні типи:
а) L1 – невеликі лімфобласти з незначною кількістю цитоплазми, у ядрі одна нуклеола або вона відсутня;
б) L2 – лімфобласти більші за розміром з невеликою кількістю цитоплазми і зміненою мембраною ядра, в ядрі 1-2 нуклеоли;
в) L3 – великі лімфобласти з ніжним овальним ядром, нуклеолами, базофілією і вакуолізацією цитоплазми.
Б. Імуннологічні підтипи:
а) гострий лімфобластний лейкоз із загальним антигеном;
б) О-клітинний гострий лімфобластний лейкоз;
в) пре Т -клітинний гострий лімфобластний лейкоз;
г) Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз;
д) пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз;
е) В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз.
2. Міелоідна форма гострого лейкозу.
А. Цитологічні типи:
а) М1- без дозрівання клітинних елементів;
б) М2 – з дозріванням клітинних елементів;
в) М3 – гострий промієлоцитарний лейкоз;
г) М4 – гострий міеломоноцитарний лейкоз;
д) М5 – гострий моноцитобластний лейкоз;
е) М6 – еритролейкоз;
д) М7 - мегакаріоцитарний лейкоз.
Гострий лейкоз. У дітей в 85% випадків розвивається гострий лімфобластний лейкоз. В клінічному перебігу віділяють такі періоди:
· початковий;
· розгорнутих клінічних проявів;
· ремісії;
· загострення;
· термінальний.
У початковому періоді не існує патогномонічних для лейкозу симптомів. Це приводить до помилкової діагностики у дітей респіраторних інфекцій, ангіни, ревматизму, дитячих інфекцій і ін. Гострий лейкоз у більшості дітей розвивається поступово, переважно з симптомів інтоксикації: скарги на швидку стомлюваність, слабкість, сонливість, відсутність апетиту, підвищення температури тіла до 37,5-39,5˚С. Нерідко ці ознаки прогресують протягом 1-3 місяців. У великої кількості хворих відзначається кістково-суглобний синдром - болі в довгих трубчастих кістках і суглобах, частіше в нижніх кінцівках, ребрах і хребті. Поява кістково-суглобного синдрому може бути обумовлена як дистрофічними змінами в кістках, так і піднадкістковими лейкемоідними інфільтратами. Виразково-некротичний синдром характеризується появою на слизових оболонках порожнини рота стоматиту, що важко піддаються терапії. Характерною ознакою гострого лейкозу є геморагічний синдром, що проявляється крововиливами у шкіру і слизові оболонки різної величини (від петехій до екстравазатів). Характерні також носові, шлунково-кишкові, ниркові кровотечі різної інтенсивності, що є наслідком зниження рівня тромбоцитів. В початковому періоді гострої лейкемії у дітей виявляється проліферативний синдром: збільшуються розміри всіх груп периферичних лімфатичних вузлів, які не спаяні між собою, рухомі, неболісні при пальпації. Гепато- і спленомегалія, специфічна лейкемоідна інфільтрація слинних залоз (симптом Мікулича), яєчок, лейкеміди є складовою проліферативного синдрому.
У периферичній крові виявляється анемія різного ступеню, тромбоцитопенія. Кількість лейкоцитів може варіювати від лейкопенії до гіперлейкоцитозу, який є великою загрозою для життя дитини ще до початку хіміотерапії, так як гіперлейкоцитоз викликає лейкостази з крововиливами до життево-важливих органів (структури мозку, наднирники і ін.). Специфічною ознакою є значний лімфоцитоз, наявність бластних клітин і лейкемоідного провалу (відсутність класу дозріваючих клітин). При дослідженні мієлограми виявляється збільшення пулу бластних клітин (Норма - 5%).
Діагностика. Діагноз гострого лейкозу виставляється, якщо в кістковомозковому пунктаті виявлено більше 30% бластів і проміелоцитів.
Варіант гострого лейкозу визначається цитохімічними ознаками бластних клітин.
Цитохімічна характеристика варіантів гострого лейкозу
Варіант
Гострого лейкозу Цитохімічна характеристика бластних клітин
Пероксидаза Реакція із суданом
на ліпіди Кисла фосфатаза
Реакція на глікоген
лімфобластний - - ± +
Міелобластний + + + +
Монобластний ± ± ++ ±
Міеломонобластний + ± + +
Проміелоцитарний ++ + ± ++
Недиференційований - - - -
примітка: + реакція позитивна, ± слабопозитивна, - негативна.
цитоморфологічних досліджень в умовах референтної лабораторії Київського дослідницького інституту проблем онкології ім. Кавецького, де визначаються морфологічна і імуннологічна приналежність бластних клітин.
Ремісія досягається при застосуванні цитостатичної терапії. Найбільш тривала ремісія відзначається частіше при лімфобластному варіанті гострого лейкозу. При інших варіантах - вона менш тривала. Повною клініко-лабораторною ремісією є такий стан, при якому відсутні клінічні ознаки гострого лейкозу не менше 5 років, у міелограмі не більш 5% бластних клітин, відношення еритрогранулоцитарного і мегакаріоцитарного паростків 1:3, у периферичній крові рівень гемоглобіну не нижче 120 г/л, лейкоцитів не менше 4 Г/л, тромбоцитів не менше 100 Г/л. Незважаючи на значний прогрес у лікуванні гострого лейкозу в багатьох пацієнтів відзначаються загострення захворювання, що проявляється повторним розвитком клінічних і гематологічних синдромів.
Рецидивіювання захворювання часто проявляється розвитком екстамедулярних вогнищ лейкозного процесу при збереженій функції кісткового мозку, що виявляється специфічними поразками нервової і кісткової систем, легень, яєчок.
Рецидив пухлинного процесу може проявлятися інтоксикацією, геморагічним синдромом, приєднанням вторинної інфекції, можуть з'являтися метастатичні вогнища кровотворення в яєчках, нирках, міокарді, печінці, селезінці. У периферичній крові та мієлограмі зміни такі, як в дебюті хвороби.
Варіантом рецидиву гострої лейкемії є нейролейкоз, який є наслідком метастазів в ЦНС та інші відділи нервової системи. Зустрічається при усіх варіантах лейкемії. Симптоми, як правило, виявляються в періоді ремісії, а іноді на більш ранніх стадіях розвитку гострого лейкозу- ініціальна нейролейкемія. Виділяють такі форми нейролейкозу: менінгеальну (поразка мозкових оболонок), енцефалічну (поразка речовини мозку), менінгоенцефалічну, поразка периферичної нервової системи. Клінічно проявляється позитивнми менінгеальними симптомами, симптомами гіпоталамічної патології та поліневритами. Діагностичним критерієм є виявлення бластних клітин у спинномозковій рідині в сполученні з цитозом.
Лікування гострого лімфобластного лейкозу спрямовано на знищення пухлинних клітин шляхом проведення інтенсивної поліхіміотерапії і складається з наступних етапів: індукція ремісії, консолідація ремісії, реіндукція, підтримуюча терапія, а також профілактика нейролейкозу. Однією з найбільш ефективних програм лікування гострого лімфобластного лейкозу є німецько-австрійський протокол АLL-БФМ-90 (гостра лімфобластна лейкемія -Берлін, Франфуркт-на- Майні, Мюнстер) і його вітчизняна модифікація АLL-БФМ-95. В основу програми покладена інтенсивна поліхіміотерапія на протязі 6 місяців, яка включає три протоколи (I, М, II), а потім - підтримуюча протягом 2 років. Протоколи передбачають проведення профілактики нейролейкемії.
Протягом першого тижня лікування цитостатична терапія не проводиться, а хворому призначається преднізолон (фаза преднізолонової адаптації). У цей період призначається симптоматична терапія: антигеморагічна, дезинтоксикаційна, замісна і ін., ендолюмбально вводиться метотрексат для профілактики нейролейкемії.
На 7-у добу в терапію включаються вінкристін і доксарубіцин (4 ін'єкції кожного препарату 1 раз на тиждень). З середини 2-го тижня включається ферментативний цитостатитк, що не пригнічує лейкопоез -L-аспарагіназа (8 ін'єкцій 2 рази на тиждень). Наприкінці 1-ї фази проводиться контрольна стернальна пункція. При нормальних показниках міелограми лікування продовжується за 2-ю фазою протоколу.
В 2-й фазі протоколу (з 36 дня) призначається пуринітол і протягом доби проводиться інфузія високодозового циклофосфану. Так як він має нефротоксичну дію, то наприкінці інфузії вводиться антидот - урометоксан. Потім проводиться 4 4-денних блоки (з 3- денними перервами) цитозару. Закінчується протокол добовим введенням високодозового циклофосфану з обов’язковою інфузією урометоксану. Добова і нфузія розчинів 5% глюкози та ізотонічного розчину призначається з розрахунку 2-3 л/м2. Профілактика нейролейкозу проводиться ендолюмбальним введенням метотрексату 1 раз у 2 тижні. Загальна тривалість I протоколу складає 64 дні.
Через 2 тижні після закінчення 1-го протоколу починають лікування згідно М-протоколу, тривалість якого 57 днів. Протокол передбачає: на фоні перорального призначення пуринітолу 3-х добове внутрішньовенне введення високодозового метотрексату шляхом безупинної інфузії. Перші 48 годин хворому вводиться високодозовий метатрексат (1 г/м2) з 3одночасною інфузійною терапією з розрахунку 2-3 літри рідини на м2. Для профілактики токсичного впливу на печінку метотрексату, внутрішньовенно або перорально, вводиться антидот - лейковорін.
На фоні інфузії проводиться люмбальна пункція і ендолюмбальне введення метотрексату для профілактики нейролейкемії.
Після 2-х тижневої перерви проводиться реіндукція (лікування по II-му протоколу, тривалість якого 50 днів). Особливість цього протоколу полягає в заміні преднізолону на дексаметазон, доксорубіцину на адріоміцин і скороченні ін’єкцій L-аспарагінази на 50%. В 2-й фазі цього протоколу проводиться лише 2 цитозарових блоки, добовий високодозовий циклофосфан призначається тільки напочатку фази, профілактика нейролейкемії виконується двічі на цитозарових блоках. Базисними препаратами залишаються вінкристін.
Слідуючим етапом лікування є опромінювання головного мозку для профілактики в нейролейкемії.
Підтримуюча терапія передбачає призначення пурінитолу щодня і метотрексату 1 раз на тиждень (вводиться тижнева доза) і проводиться протягом 2-х років від початку лікування.
В процесі лікування хворих на лейкемію виникає ряд ускладнень під загальною назвою - цитостатична хвороба. Це полісиндромне захворювання викликане токсичною дією хіміопрепаратів. Клініка цитостатичної хвороби складається з симптомів токсичного впливу на гемопоез, імунну систему, органи ШКТ, печінку, серцево-судинну та інші системи організму. Найбільш поширеним є ускладнення з боку кровотворної системи, так як цитостатичні препарати можуть викликати пригнічення лейкопоеза і тромбоцитопоеза. Мієлодепресивну дію частіше викликають алкіліруючі препарати, антрациклинові антибіотики, цитозар, препарати мочевини. Метотрексат вибірково уражає еритроїдний паросток
Пригнічення мієлоїдного паростка проявлявляється інфекційними ускладненнями: лихоманка, гнійно-запальні процеси на шкірі, на слизовій оболонці рота (стоматити), парапроктити, ентеропатії, запалення бронхо-легеневої системи. Особливо тяжко перебігать інфекційні ускладнення, викликані грибковою інфекцією. Бактеріальні дослідження виявляють грам-позитивні мікроорганізми: стафілокок, стрептокок, ентерокок; грам-негативні - клібсієла, протей, синьо-гнійна паличка, різноманітні види грибкової інфекції.
Цитостатичні препарати мають негативний вплив на внутрішні органи. Так, метотрексат викликає токсичні гепатити, доксарубіцин має кардіотоксичну дію, циклофосфан - нефротоксичну, вінкристін -периферійну нейропатію.
Лікування бактеріальних ускладнень проводиться цефалоспорінами в сполученні з аміноглікозидами III-IV поколінь, при відсутності ефекту призначаються максипім, меронем. Профілактика і лікування грибкових інфекцій включає ністатин, дифлюкан, флюканазол, незорал і ін. Вірусні інфекції лікуються ацикловіром, в тяжких випадках призначаються сандоглобулін, пентаглобулін.
Паралельно проводиться дезінтоксикаційна, замісна, симтоматична, місцева терапія.
В лікуванні гострого мієлобластного лейкозу базисними цитостатиками є: цитозар, доксарубіцин, ланвіс для індукції ремісії, консолідації і підтримуючої терапії. Профілктика нейролейкемії проводиться ендолюмбальним введенням цитозару з преднізолоном.
Перспективним у лікуванні лейкозів є трансплантація алогенного, аутологічного кісткового мозку або стовбурної клітини, що найбільше раціонально проводити в період першої клініко-лабораторної ремісії лейкозу. |
| Категорія: Гематологія | Додав: koljan
|
| Переглядів: 671 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
