Статистика
Онлайн всього: 5 Гостей: 5 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Метаболизм витамина D
|
| 15.07.2014, 18:52 |
| В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фермента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис. 335-4). 25(OH)D—один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его период полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания. Нормальная концентрация 25(OH)D, no данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографическое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витамином D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D2 [25(OH)D2], и 25-гидроксивитамина D3 [25(OH)D3].
Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, образующегося под действием солнечного света.
25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной связи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндогенной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При приеме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических поражениях паренхимы и желчных путей печени (табл. 335-1). 25(OH)D в физиологических концентрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В норме после образования в печени 25(OH)D взаимодействует с обладающим высоким сродством витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С1, либо при С24 (см. рис. 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биологически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриальной 25(OH)D-1-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1,25(OH)2D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoe снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы—это стимул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических условиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев почек, где возрастает синтез 1,25 (OH)2D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)2D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на концентрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)2D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая активность 25(OH)D-1-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)2D].
Рис. 335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.
Обозначения:7 — 7-дегидрохолестеринредуктаза, 25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1 —
25(OH)D-1-гидроксилаза, 24R — 25(ОН)D—24R.-гидроксилаза, 26 — 25(ОН)D-26-гидроксилаза.
Отдельно (в квадрате) показаны основные 5,7-диеновые стероидные структуры предшественников витамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).
Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризованы эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соединений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витамина D — витамин D2 и витамин D3 — были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая человека). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D2 содержат 22 и С24-метильную группу.
Хотя витамин D3 — единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3 — метаболизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитающих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.
Таблица 335-1. Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани
Патологическое состояние Уровень 25 (ОН) D в сыворотке
Недостаточность витамина D Снижен
Синдромы нарушения всасывания в кишечнике »
Поражения печени (хронические и тяжелые) »
Нефротический синдром »
Остеопения у пожилых лиц В норме или снижен
Интоксикация витамином D Повышен
24,25(OH)2D представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимулирует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)2D. И грает ли он физиологическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обладают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH)2D, относятся также культивируемые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)2D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)2D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.
Почки метаболизируют 25(OH)D и в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)2D].Это соединение, подобно 24,25(OH)2D, превращается в почках в 1,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в кишечнике менее активен, чем 1,25(OH)2D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.
1,25(OH)2D служит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)3D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биологической активности 1,25(OH)2D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH)2D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая последовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)2D путем окислительного отщепления боковой цепи между С23 и С24 с образованием биологически инертного и водорастворимого соединения — 1-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.
В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в пространстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются -заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями), — -заместителями. Поскольку витамин D это структурное производное -диенового стероида, нумерацию атомов углерода и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения 5,7-диен провитамин D витамин D геометрическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместителей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероидном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 439 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
