Статистика
Онлайн всього: 10 Гостей: 10 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
|
| 07.07.2014, 22:51 |
| Определение. Лизосомы представляют собой цитоплазматические органеллы, в кислой среде которых содержатся многочисленные ферменты, гидролизующие большинство биологических макромолекул (рис. 316-1). Первичные лизосомы представляют собой особые тельца, образующиеся из пластичного комплекса (аппарат Гольджи). Они могут сливаться с другими окруженными мембраной пузырьками, формируя вторичные лизосомы. Последние содержат материал, попавший в клетку извне в результате эндоцитоза, или внутриклеточный материал, поглощаемый в процессе аутофагии. Основная функция лизосом заключается в разрушении использованных макромолекул по ходу их нормального кругооборота и тканевой перестройки. Исследования метаболизма витамина В 12, липопротеинов, пептидных гормонов и факторов роста свидетельствуют о роли лизосом в поглощении этих молекул путем адсорбтивного эндоцитоза. Начальная клеточная вакуоль, образующаяся при адсорбтивном эндоцитозе (рецептосома, или эндосома) сливается с лизосомами. Лизосомные ферменты представляют собой гликопротеины, синтезирующиеся в эндоплазматической сети. Исходные продукты белкового синтеза подвергаются существенным изменениям, в том числе протеолитическому отщеплению, присоединению комплекса олигосахаридов, синтезу маркеров распознавания (в некоторых случаях маннозо-6-фосфата) и компартментализации в первичные лизосомы. Эти процессы протекают в эндоплазматической сети, пластинчатом комплексе и, вероятно, в первичных, если не вторичных, лизосомах.
Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности -глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором: 1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента и 2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстраст). Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.
Рис. 316-1. Биология лизосом;
Лизосомные ферменты, в том числе их предшественники (Ф), синтезируются в эндоплазматической сети и затем подвергаются посттрансляционному процессингу, который заключается в их упаковке в первичные лизосомы. Первичные лизосомы могут затем вступать в любой из указанных путей.
Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие, перечисленные в табл. 316-1. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.
Таблица 316-1. Лизосомные болезни накопления
Болезнь Гетерогенность (возраст начала) Дефицитный фермент Накапливающиеся вещества Неврологические аномалии Увеличение печени и/или селезенки
Дисплазия костей Офтальмологические нарушения Гематологические нарушения Наследование Особенности проявления Ссылки
Ганглиозидоз gmi Инфантильная (у новорожденного), ювенильная (возраст 6— 20 мес) и взрослая формы -Галактозидаза Ганглиозид gmi, гликопротеины, кератансульфат Отсталость психического развития, судорожные припадки, слепота; при ювенильной форме проявляются позже, при взрослой форме варьируют Резко выражено В меньшей степени при ювенильной форме, при взрослой форме варьирует
Резко выражена Варьирует при ювенильной и взрослой формах Вишнево-красные пятна у 50% больных с ювенильной формой, помутнение роговицы варьирует, но более выражено при взрослой форме Пенистые клетки Вакуолизированные лимфоциты Аутосомно-рецессивное (АР) Грубые черты лица, отеки, макэ роглоссия, мукополиса-харидурия, ранняя слепота при инфантильной форме; менее выраженные проявления при ювенильной форме; при взрослой форме часто спондило- Hers, Van Hoof, гл. 12, Stanbury et al., гл. 46, Но et al.
Синдром Тея—Сакса с вариантами, ганглио-
ЗИДОЗ См2 Инфантильная (возраст 3— 6 мес), ювенильная и взрослая формы Гексоза-минидаза А Ганглио-
ЗИД См2 Отсталость психического развития, судорожные приступы, слепота; при ювенильной форме проявляются позднее Не определяется
Отсутствует Вишнево-красные пятна при инфантильной форме, редко при ювенильной Отсутствуют АР эпифизарная дисплазия, мукополиса-харидурия
+/-Макроцефалия, резкое обострение слуха при инфантильной форме; особенно распространен среди евреев ашкенази Hers, Van Hoof гл. 13, Stanbury et al., гл. 46, Но et al.
Синдром Сендхоффа, ганглиози-
ДОЗ См2 Инфантильная форма (возраст 3—б мес) Гексоза-минидаза А и В Ганглио-
ЗИД См2
Глобозид Отсталость психического развития, судорожные припадки, слепота Отсутствуют
Отсутствует Вишнево-красные пятна Отсутствуют АР Макроцефалия, усиленная реакция на звук, висцеральный гистиоцитоз Hers, Van Hoof, гл. 14, Stanbury et al., гл. 46, Но et al.
Ганглио-
ЗИДОЗ См2,
АВ-вариант Все изменения и признаки те же, что и при синдроме Тея—Сакса, '^Н за исключением того, что первично аномален белковый активатор разрушения ганглиозидов ^^И
Синдром Краббе, га-лактозилце-рамидный липидоз Инфантильная форма (возраст 2—б мес), позднее начало Галакто-зилцер-амид-р-га-лактози-даза Увеличение отношения галакто-зоцеребро-зид/сульфа-тид Отсталость психического развития, лей-кодистро-фия; варианты при позднем начале Отсутствуют
Отсутствует Атрофия зрительного нерва Отсутствуют АР Резкая возбудимость, повышен уровень белка в спинномозговой жидкости (СМЖ), лихорадочное Hers, Van Hoof гл. 17, Stanbury et al., гл. 43, Но et al.
состояние, сфероцитар-ная нейропа-тология
Метахром-ная лейко-дистрофия, сульфатид-ный липидоз Поздняя инфантильная (возраст 1—4 года), ювенильная (возраст 4 года — 20 лет) и взрослая формы Арилсульфатаза А (цереб-розидсуль-фатаза) Галакто-зилсульфа-тиды Отсталость психического развития, лей-кодистро-фия, при взрослой форме психоз и деменция То же
То же Атрофия зрительного нерва, менее выраженная при ювенильной и взрослой формах То же АР Повышение уровня белка в СМЖ, нарушение походки при поздней инфантильной форме, периферическая нейропатия Hers, Van Hoof, гл. 18, Stanbury et al., гл. 44
Недостаточность Все изменения те же, что при метахромной лейкодистрофии, за ]— исключением того, что первичный дефект заключается в недостаточности белкового активатора 'Л
белкового активатора распада сфинголипи-да I Синдром Нимана— Пика, сфин-гомиелино-вый липидоз Инфантильная нейропатическая форма (возраст 1— 4 мес), позднее начало нейропатической формы, висцеральная форма Сфинго-миелиназа ? У некоторых больных специфические изоферменты Сфинго-миелин Отсталость психического развития, атаксия и судорожные припадки при нейропатических формах Резко выражено
Отсутствует Макуляр-ная дегенерация и вишнево-красные пятна при нейропатических формах Характерные пенистые клетки, вакуолизированные лимфоциты АР Легочные инфильтраты, буроватый цвет кожи; инфантильная нейропатическая форма распространена среди евреев ашке-нази, гистиоциты цвета морской волны Hers, Van Hoof, гл. 19, Stanbury et al., гл. 41
Синдром Гоше, глю-козилцер-амидный липидоз Инфантильная (возраст 1— 12 мес), ювенильная (возраст 2 года — 6 лет), взрослая формы р-Глюко-церебрози-даза Глюкозил-церамид Отсталость психического развития, спастичность, позднее — вялость, атаксия при ювенильной форме, при взрослой форме — отсутствие неврологической симптоматики Резко выражено, часто гипер-спления
Средняя степень Обычно отсутствуют Характерные пенистые клетки АР При взрослой форме повышение уровня кислой фосфатазы, патологические переломы; особенно распространен у евреев ашкинази Hers, Van Hoof,
ГЛ: 16,
Stanbury et al., гл. 42, Но et al.
Синдром Фабри, три-гексозилце-радоз Мужчи-ны-гемизи-готы, женщины-гетерозиготы а-Галак-тозидаза А Тригексо-зилцерамид Болевая нейропатия Отсутствует | Отсутствует Дистрофия роговицы, сосудистая патология, катаракты Отсутствуют Сцепленное с' Х-хромосомой доминантное Кожная ангиокерато ма, тромбозы сосудов, гипогидроз Hers, Van — Hoof, гл. 15, Stanbury et al., гл. 45,
U/^ /»*- nl но ет ai.
Недостаточность кислой липазы Инфантильная болезнь Воль-мана (возраст 0—3 мес); при позднем начале — болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) Кислая липаза Эфиры холестерина, триглицериды Отсталость психического развития, но выраженная слабее, чем задержка роста при болезни Вольмана; все это не отмечается при БНЭХ Заметно выражено | Отсутствует Отсутствуют Пенисты клетки, вакуолизированные лимфоциты е АР Кальцино. надпочечников, анемия, рвота и задержка роста при болезни Вольмана; фиброз печени и повышение уровня холестерина в крови при crt^av з Hers, Van Hoof., гл. 20, Sranbury et al., гл. 39
Синдром Фарбера, недостаточность цера-мидазы Инфантильная (возраст 0— 4 мес), редко ювенильная формы Церами-даза Церамид Иногда отсталость психического развития, но она может быть вторичной по отношению к соматическим проявлениям +/- | ? Легкая степень ма-кулярной дегенерации Отсутствуют АР bUJA
Артропатия: подкожные, периартикулярные и висцеральные узелки (липограну-лематоз); повышение уровня белка в СМЖ Hers, Van Hoof, гл. 24, Stanbury et al., гл. 40, Но et al.
Синдром Помпе, гликогеноз II типа Инфантильная (возраст 0— б мес), ювенильная и взрослая формы Кислая мальтаза (а-1,4- и 1.6-глюко-зидаза) Гликоген Психическое развитие, вероятно, в пределах нормы Легкая степень гепатомегалии
Отсутствует Отсутствуют То же АР При инфантильной форме смертельная, скелетная и сердечная миопатия; при взрослой форме преимущественно скелетная миопатия См. гл. 313, Hers, Van Hoof, гл. 7, Stanbury et al.,
ГЛ. 6
Недостаточность кислой фосфатазы Инфантильная форма (возраст 0—3 мес) Кислая фосфатаза Не выяснены Отсталость психического развития Выражено 1 То же То же » » АР? Смертельные нарушения (наблюдались члены двух семей) Hers, Van Hoof, гл. 21, Hirschhorn, Weissmann
Фукозидоз Инфантильная форма (воз- а-Фуко-зидаза Гликопеп-тиды, глико-липиды, Отсталость психического Определяется • Определяется Отсутствуют Вакуолизированные лимфоци- АР Грубые черты лица, повышение Hers, Van Hoof, гл. 11,
раст 3—12 мес), ювенильная форма
Олигоса-хариды развития
j
ты, пенистые клетки
уровня электролитов в потовой жидкости; ангио-кератома при ювенильной Но et al., Sranbury et al., гл. 38
Маннози-
ДОЗ Инфантильная форма (возраст б—18 мес), более легкая форма а-Ман-нозидаза Олигоса-хариды То же Выражено 1 То же Катаракты, помутнение роговицы Вакуолизированные лимфоциты, гранулированные нейтрофи АР форме Грубые черты лица, увеличение размеров языка Hers, Van Hoof, гл. 11, Stanbury et al., гл. 38
Аспартил-глюкозамин-урия Ранняя взрослая форма Аспар-тилглюко-заминами-даза Аспартил-глюкозамин, гликопеп-тиды » » Отсутствует 1 » » Помутнение хрусталика лы Вакуолизированные лимфоциты АР Грубые черты лица; болезнь выявляется при анализе мочи на аминокис Hers, Van Hoof, гл. 24, Stanbury et al., гл. 38
Мукопо-лисахаридоз IH и IS Инфантильный синдром Гурлер (возраст 6—12 мес), промежуточная форма, в зрелом возрасте — синдром Шейе а-Идуро-нидаза Дерматан-сульфат, гепарансульфат Отсталость психического развития, при синдроме Шейе отсутствует Выражено | Резко выражена Помутнение роговицы Гранулированные лимфоциты АР лоты Грубые черты лица, сердечно-сосудистая патология, анкилоз Hers, Van Hoof, гл. 8 и 9, Stanbury et al., гл. 31, McKusick
Синдром Хантера, му-кополисаха-ридоз II Тяжелая инфантильная форма (возраст 6— 12 мес), легкая ювенильная форма Идуроно-сульфат-сульфатаза То же Отсталость психического развития, менее выраженная при легкой форме » | То же Дегенерация сетчатки; незначительное помутнение роговицы То же Сцепленное с Х-хромое омой То же
Синдром Санфилип-по А, му-кополиса-харидоз IIIA ( Поздняя инфантиль Гепаран-N-сульфа-таза (сульфами-даза)
1
Синдром Санфилип-по В, му-кополиса-харидоз IIIB ная форма (возраст 1—4 года) N-Аце-тил-а-глю-козамини-даза Гепарансульфат Тяжелая форма отсталости психического развития Слабо выражено 1 Слабо выражена Отсутствует Гранулированные лимфоциты АР Некоторое огрубение черт лица
Синдром Санфилип-по С, мукополисахаридов те То же Ацетил-КоА: а-глюко-заминид-N-ацетил-трансфера-за
| То же То же То же То же То же
Синдром Санфилип-по D, мукополисахаридов HID I
N-Аце-тилглюко-замин-б-сульфат-сульфатаза
|
Синдром Моркио, мукополисахаридоз IV Некоторые колебания N-Аце-тилгалак-тозамин-б-сульфат-сульфатаза Кератан-сульфат Отсутствуют То же | Тяжелая степень Помутнение роговицы Гранулированные нейтрофилы АР Выраженные деформации, гипоплазия зубовидного отростка II шейного позвонка, регургитация аортального клапана
Синдром Марото— Лами, муко-полисахари-доз VI Колебания тяжести и степени повреждения сердечнососудистой системы N-Аце-тил-гексо-замин-4-сульфат-сульфатаза (арилсульфатаза В) Дерматан-сульфат То же Определяется | Резко выражена То же Гранулированные нейтрофилы и лимфоциты АР Некоторое огрубение черт лица, анкилоз, поражение клапанов сердца
Недостаточность р-глюкурони-дазы, муко-полисахари-доз VII Выявлены несколько больных со всеми формами (от инфантильной до взрослой) р-Глюку-ронидаза Дерматан-сульфат, гепарансульфат (?) Отсталость психического развития, отсутствующая (?) у некоторых взрослых больных Выражено | Выражена Помутнение роговицы Гранулированные нейтрофилы АР Грубые черты лица, патология сосудов
Множест венная суль-фатазная недостаточность Поздняя инфантильная форма (возраст 1—4 года) Арилсульфатазы А, В и С, другие сульфатазы Сульфати-ды, мукополисахариды Отсталость психического развития Слабо выражено j То же, что при МПС Дегенерация сетчатки Вакуолизированные и гранулированные клетки АР Ихтиоз, сочетанный фенотип МПС и ме-тахромной лейкодист-рофии Hers, Van Hoof, гл. 8 и 18, Stanbury et al., гл. 44
Сиалидоз Врожденная, инфантильная, Глико-протеин-нейрамини- Сиалило-лигосахари-ды Отсталость психического Средняя степень, слабее при • Выражена, слабее или отсутст- Вишнево-красное пятно Вакуолизированные лимфоциты АР Фенотип МПС при всех формах, Hers, Van Hoof, гл. 8,
ювенильная формы, вишнево-красное пятно, мио-клонус даза (сиа-лидаза)
развития, миоклонус поздней форме j вует при поздней форме
кроме формы с вишнево-красным пятном и миоклонусом Stanbury et al., гл. 38
Муколи-пидоз II, Y-клеточная болезнь Инфан- } тильная форма (возраст 0—3 мес)
Гликопротеины, гли-колипиды Отсталость психического развития Не всегда определяется | Резко выражена Помутнение роговицы Вакуолизированные и гранулированные нейтрофи АР Грубые черты лица, включения в культивируемых Hers, Van Hoof, гл. 8, Stanbury et al.,
My коли -пидоз III, псевдополи-дистрофия Гурлер Поздняя инфантильная форма (возраст старше 2 лет) j УДФ-N- ацетилглю-козамин-(GlcNAc): гликопро-теин-GlcNaCI-фосфо-трансфе-раза То же Некоторая отсталость психического развития Отсутствует
Выражена То же лы
Вакуолизированные плазматические клетки АР фибробластах, мукопо-лисахарид-урия в пределах нормы Грубые черты лица, включения в культивируемых фибробластах, контрактуры суставов, поражение клапанов сердца, му-кополисаха-ридурия в пределах нлпмкт
НииДЮ! гл. 37
Муколи-пидоз VI Инфантильная форма Ганглио-зиднейра-минидаза (?) Многочисленные Отсталость психического развития Отсутствует | Отсутствует Помутнение роговицы, дегенерация сетчатки Отсутствуют АР Диагноз основывается на результатах электронной микроскопии; особенно распространен среди евреев ашкинази (?) Stanbury et al., гл. 37
Восковидные липо-фусцинозы нейронов Поздняя инфантильная, ювенильная и взрослая формы Неизвестен «Воск», «липофусцин» Отсталость психического развития, деменция, варьирующая у взрослых, судорожные припадки То же | То же Атрофия зрительного нерва, маку-лярная дегенерация, пигментный ретинит Вакуолизированные лимфоциты Гранулированные нейтрофилы АР АР В диагностике помогает электронная микроскопия; степень генетической гетерогенности неизвестна Hers, Van Hoof, гл. 23
Диагностика. Подозрение на лизосомную болезнь появляется обычно при прогрессирующей дисфункции нервной системы, висцеромегалии, нарушениях скелета или каких-то более специфических аномалиях (см. табл. 316-1). Отличительной особенностью этих болезней служат прогрессирующие или дегенеративные процессы. Дегенеративные процессы у нормально развивающегося ребенка приводят к замедлению развития, а затем уже к утрате им ранее приобретенных навыков. При сборе анамнеза необходимо обращать особое внимание на развитие в детстве, неврологические симптомы, включая судороги, а также нарушения зрения и слуха, физический рост и более специфические показатели, такие как огрубение черт лица, помутнение роговицы, усиление ранних рефлюксов, растяжение живота, боли в суставах, их тугоподвижность, грыжи и рецидивирующие инфекции. При сборе семейного анамнеза в случае аутосомных рецессивных заболеваний можно выявить аналогичные симптомы у сиблингов или других кровных родственников, а в случае Х-сцепленных аномалий обнаружить других больных членов семьи мужского пола. Целесообразно учитывать этническую принадлежность больного, так как ряд болезней накопления липидов чаще регистрируется у евреев ашкенази, а маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у жителей Скандинавии. Ювенильная форма сиалидоза распространена в Японии.
При осмотре можно обнаружить увеличение окружности черепа. В начале развития некоторых мукополисахаридозов и гликогенозов отмечается гигантизм, тогда как более поздним проявлением многих заболеваний служит низкорослость. При офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы тщательно осматривают глазное дно. Могут увеличиваться размеры языка, черты лица становятся грубыми, присоединяется гепатоспленомегалия. Аномалии скелета могут заключаться в кифозе, ширококостности и тугоподвижности суставов. Изменения кожи встречаются редко, обычно только при фукозидозе, сиалидозе, болезнях Фабри и болезни Гунтера. При тщательном неврологическом обследовании необходимо попытаться определить степень повреждения серого и белого вещества мозга, а также периферических нервов. Предварительные диагностические исследования должны включать изучение мазков периферической крови для выявления вакуолизированных или гранулированных лейкоцитов, пробу на мукополисахариды в пятне мочи и обзорную рентгенографию скелета. Предпочтительный алгоритм диагностики заключается в использовании всех этих методов для выбора фермента, активность которого требует проверки при исследовании сыворотки, лейкоцитов или культуры фибробластов кожи. При положительном скрининг-тесте на мукополисахариды или при убедительных клинических данных можно провести количественный анализ ^на мукополисахариды. При неопределенности результатов обследования целесообразно произвести биопсию кожи, костного мозга, слизистой оболочки прямой кишки, печени, периферического нерва, конъюнктивы или других тканей для проведения световой и электронной микроскопии. Результаты электронно-микроскопического исследования в зависимости от наличия или отсутствия переполненных лизосом могут подтвердить или отвергнуть общее предположение о лизосомной болезни. И в этих случаях определение ферментов — наиболее подходящий способ диагностики. Если получены веские данные в пользу лизосомной болезни накопления, но не выявлена недостаточность какого-либо фермента, целесообразно начать дальнейшие исследования с химического анализа биоптатов печени или мозга. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 565 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
