Статистика
Онлайн всього: 3 Гостей: 3 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Биология ретровирусов
|
| 30.06.2014, 21:39 |
| Впервые ретровирусы были выделены от цыплят в начале этого века. Позднее, в 50-х годах, от мышей, больных лейкозом, был выделен ретровирус млекопитающего. В настоящее время уже хорошо известно, что эти вирусы связаны с возникновением у многих видов животных как злокачественных, так и незлокачественных заболеваний. Ретровирусы в зависимости от вызываемых ими форм заболеваний могут быть разделены на злокачественные, незлокачественные, одновременно злокачественные и незлокачественные и непатогенные. Непатогенные вирусы часто наследуются как нормальные генетические менделевские элементы. Этот путь их наследования уникален, эти вирусы получили название эндогенных. Примером вируса, обладающего одновременно как злокачественными, так и незлокачественными свойствами, служит вирус, который может вызвать лейкоз у кошек. Он вызывает Т-лейкоз, однако чаще бывает ответствен за нарушения, напоминающие синдром приобретенного иммунодефицита человека (см. гл. 257). Ретровирусы, вызывающие незлокачественные заболевания, например энцефалит и другие неврологические болезни, артриты, болезни легких, относятся к медленно действующим и обозначаются как лентивирусы. Их выделяют от копытных животных, человека (Т-лимфотропный вирус, человека III типа, или HTLV-III) и нечеловекообразных обезьян (обезьяний Т-лимфотропный вирус III типа, или STLV-III).
Ретровирусы имеют внешнюю оболочку, отпочкованную от клеточной мембраны, и содержат электронно-плотную сердцевину, окружающую вирусный геном. Sine qua поп ретровируса представляет собой ДНК-полимеразу, которую называют обратной транскриптазой и которая вместе с РНК входит в состав сердцевины. Обратная транскриптаза катализирует перевод генетической информации из РНК-в ДНК-форму (провирус). Провирус затем обычно мигрирует из цитоплазмы к ядру и после перехода в кольцевую двуспиральную форму интегрируется с ДНК клетки-хозяина, в которой и остается на протяжении всей жизни клетки (рис. 293-1). Поскольку провирус в процессе S-фазы клеточного цикла удваивается вместе с собственно клеточной ДНК, то и дочерние клетки наследуют вирусный геном. Таким образом, организм инфицируется как бы в течение всей жизни. При экспрессии вируса его РНК и белки можно обнаружить в цитоплазме клетки, а также в связи с внутренней поверхностью клеточной мембраны, в которой отпочковывание и высвобождение вируса завершают его жизненный цикл. Иногда происходят делеции провируса, в результате чего формируемый вирус приобретает некоторые свойства, отличающие его от оригинального варианта.
Молекулярные механизмы повреждения клетки вирусом обусловлены структурными особенностями его генома. Наиболее показательны в этом плане вирусы хронических лейкозов, содержащие всего три гена, ответственных за вирусную репликацию: gag, pol и env (рис. 293-2; см. гл. 59). Первый (gag) кодирует синтез внутренних структурных белков, pol — обратной транскриптазы, а env — гликопротеинов оболочки. Свойства оболочки вируса имеют решающее значение в выборе типов клеток, которые он может инфицировать, исходя из чего можно понять требования, предъявляемые к новым антивирусным вакцинам, которые должны способствовать выработке антител, действие которых направлено на оболочку вируса. Вирусная генная цепочка на обоих концах ограничена нуклеотидной последовательностью, которую называют длинным концевым повтором (ДКП) и которая содержит регуляторные элементы, влияющие на экспрессию вирусных генов, а иногда и на вблизи расположенные гены клетки-хозяина. Длинный концевой повтор содержит сигналы, определяющие интеграцию провируса в ДНК клетки-хозяина и образует участки окончания считывания интегрированной провирусной последовательности нуклеотидов. Примерами вирусов, вызывающих хронические лейкозы, могут служить FeLV, вирус лейкоза мышей, вирус лейкоза птиц. До индукции лейкоза эти вирусы интенсивно реплицируются в клетках хозяина. Доказано, что эти вирусы вызывают лейкоз путем интеграции в специфический участок хромосомы, таким образом, ассоциированные ДКП стимулируют постоянную экспрессию клеточных генов, участвующих в процессах роста клетки. Наиболее демонстративным примером этого механизма действия служит развитие у цыплят лейкоза, обусловленного вирусом лейкоза птиц. Его длинный концевой повтор стимулирует экспрессию клеточного онкогена, что, по-видимому, служит первой ступенью в индукции лейкоза. Интеграция вируса носит случайный характер, однако высокая скорость репликации благоприятствует интеграции вируса именно в те участки хромосомы, которые расположены достаточно близко к клеточному онкогену, и, таким образом, ДКП получает возможность его активации. Все это позволяет объяснить совершенно очевидную необходимость длительного размножения вируса до начала развития злокачественного процесса.
Рис. 293-1. Жизненный цикл ретровируса.
Интактные вирионы проникают в клетку после адсорбции на специфических клеточных рецепторах. Одноцепочечная вирусная РНК лишается оболочки, а обратная транскриптаза синтезирует двуспиральную вирусную ДНК, проникающую в ядро и интегрирующуюся в геной клетки-хозяина. При определенных условиях ДНК провируса не экспрессируется. В других случаях она транскрибируется с образованием РНК, кодирующей вирусные белки, и геномной РНК. Затем происходит сборка вириона из вирусных белков и геномной РНК с последующим его отпочковыванием от клеточной мембраны.
Ретровирус, в результате генетических рекомбинаций приобретающий в своем геноме ген клетки-хозяина, который быстро трансформирует клетки и индуцирует острые злокачественные процессы, часто называют вирусом острого лейкоза или саркомы, а ген обозначают как вирусный onc-ген (см. рис. 293-2; см. гл. 58 и 59).
Рис. 293-2. Генная структура и предлагаемая классификация ретровирусов. Синтез внутренних структурных белков кодирует gag, синтез обратной транскриптазы — ро1, гликопротеинов оболочки — env; LTR — длинный концевой повтор; gag, env — неполные гены; sre — один из онкогенов; BLV — вирус коровьего лейкоза; tat — транскрипционный трансактиватор; sor — короткая открытая рамка считывания; 3'orf—3' — открытая рамка считывания. Функции последних двух генов у HTLV-III не известны.
Вирусы, содержащие onc-ген, немногочисленны и у человека не обнаружены. Они представляют скорее интерес для изучения механизмов неопластической трансформации, чем как этиологический фактор естественного развития опухолей. Каждая клетка, инфицированная этими вирусами, может трансформироваться (развивается поликлональная опухоль), так как продукт вирусного onc-гена оказывает непосредственное трансформирующее действие. Таким образом, для развития опухоли не требуется интеграции вируса в какой-либо определенный участок хромосомы клетки-хозяина.
Общие свойства ретровирусов человека. Третья категория ретровирусов (трансактивационные ретровирусы) представлена хорошо известными вирусами человека: Т-лимфотропными вирусами типов I и II (HTLV-I и HTLV-II) и вирусом коровьего лейкоза (BLV). Третий известный ретровирус человека HTLV-III, или лимфаденопатический вирус, выделен в особую категорию. Геномы всех этих вирусов обладают следующими свойствами: 1) помимо генов вирусной репродукции, они содержат один добавочный ген или более; 2) добавочный ген (гены) негомологичен гену (генам) клеток млекопитающего, т. е. не представляет собой onc-ген; 3) по крайней мере один из добавочных генов кодирует синтез протеина, который участвует в активации экспрессии других вирусных генов и, возможно, некоторых генов клетки (преимущественно за счет связывания с регуляторными усиливающими элементами в клетке, которые сходны с вирусными ДКП). Биологический эффект этих вирусов опосредован именно этим геном, который обозначается как транскрипционный трансактиватор (tat). С учетом того, что tat кодирует синтез протеина ядра, который может активировать другие гены, становится ясно, что для индукции заболевания этому вирусу совсем не требуется интегрироваться в какую-то особую область хромосомы. Следовательно, для развития опухолевого процесса нет необходимости в продолжительной репликации вируса в организме. Сходный феномен отмечается и при развитии лимфомы у коров, вызываемой вирусом BLV. Вирус HTLV-III содержит не только три гена вирусной репликации и ген tat, но еще по крайней мере два других гена, функции которых остаются невыясненными. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 281 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
