Статистика
Онлайн всього: 4 Гостей: 4 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Токсичность, не связанная с первичным фармакологическим действием лекарственного средства
|
| 25.05.2014, 22:30 |
| Наше понимание этих так называемых идиосинкразических реакций значительно возросло в последнее время, как только выяснилось, что многие из таких реакций обусловлены необратимым связыванием лекарственного средства или его метаболитов ковалентными электронными связями с тканевыми макромолекулами. Некоторые химические канцерогены, такие как алкилирующие вещества, соединяются непосредственно с ДНК. Однако чаще ковалентное связывание происходит только после метаболической активации лекарственного средства в химически реактивные метаболиты. Такая метаболическая активация обычно происходит в микросомальной системе оксидазы смешанного действия, ферментной системе печени, ответственной за метаболизм многих лекарственных средств (см. гл. 64). Во время метаболизма лекарственных средств этими путями некоторые из них могут образовывать реактивные метаболиты, которые ковалентными связями соединяются с тканями макромолекулами, вызывая повреждение тканей. Вследствие высокореактивной природы этих метаболитов ковалентное связывание часто происходит вблизи места их образования, например в печени, но система оксидазы смешанного действия обнаружена также в других тканях.
Примером такого типа неблагоприятных реакций на лекарственное средство является гепатотоксическое действие изониазида, который главным образом путем ацетилирования (рис. 65-1) превращается в ацетилизониазид, затем гидролизуется, образуя ацетилгидралазин. Процесс дальнейшего метаболизма ацетилгидралазина системой оксидазы смешанного действия приводит к высвобождению реактивных метаболитов, которые ковалентными связями соединяются с макромолекулами печени, вызывая некроз. Введение больному лекарственных средств, усиливающих активность системы оксидазы смешанного действия (таких как фенобарбитал или рифампицин), вместе с изониазидом связано с образованием повышенного количества реактивных метаболитов, увеличением ковалентного связывания и повреждением печени.
Некроз печени, обусловленный передозировкой парацетамола, объясняется ковалентным связыванием реактивных электрофильных метаболитов с макромолекулами печени. В норме эти реактивные метаболиты детоксицируются, образуя комплекс с глютатионом печени. При истощении запасов глютатиона происходит связывание метаболитов с макромолекулами печеночной ткани, что влечет за собой повреждение гепатоцитов. Некроз печени, вызываемый поглощением больших количеств парацетамола, можно предотвратить или по меньшей мере ослабить введением таких веществ, как N-ацетилцистеин, который снизит приводящее к некрозу связывание электрофильных метаболитов с белками печени. Повышенному риску развития некроза печени подвержены больные, которым вводят также такие лекарственные средства, как фенобарбитал, увеличивающий скорость метаболизма лекарственного средства и скорость образования токсичных метаболитов.
Не исключено, что другие идиосинкразические реакции вызываются образованием ковалентных связей между реактивными метаболитами и тканевыми макромолекулами с последующим непосредственным цитотоксическим действием или через возбуждение иммунного ответа. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 177 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
