Статистика
Онлайн всього: 4 Гостей: 4 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины
|
| 25.05.2014, 19:36 |
| Иммуноглобулины—это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гуморальное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в присоединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.
Базисная структура всех нммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи (рис. 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имеющихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы (IgGI, IgG2, lgG3 и IgG4; IgAl и IgA2), что основано на существовании специфических антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характеристики иммуноглобулинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доменами), состоящие из гомологичных единиц длиной в 110 аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области; у тяжелых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре константные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами иммуноглобулинов их биологических функций. СН2-домен IgG и СН4-домен IgM принимают участие в фиксации компонентов комплемента, СН-область карбоксильного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент (см. рис. 62-4), присоединяется к поверхностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.
Таблица 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов
Медиатор Действия
Гистамин Сокращения гладких мышц, повышенная проницаемость сосудов
Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRSA) лейкотриен D4 Сокращения гладких мышц
Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ECF-A) Хемоаттракция эозинофилов
Тромбоцитактивирующий фактор Активация тромбоцитов к секреции серотонина и других медиаторов
Нейтрофильный хемотаксический фактор (NCF) Хемоаттракция нейтрофилов
Лейкотаксическая активность (лейкотриен В4) Хемоаттракция нейтрофилов
Гепарин Антикоагулянт
Базофильный калликреин анафилаксии (ВК-А) Расщепление кининогена для образования брадикинина
Таблица 62-3. Характеристики иммуноглобулинов человека
Изотоп Молекулярная масса Тяжелая цепь Легкая цепь Средний уровень в сыворотке у взрослых. (мг/дл) Период полужизни (дни) Активация комплемента Присоединение к клеткам через Fc-фрагмент Другие биологические свойства
классический путь альтернативный путь
IgG 150000 g1, g2, g3, g4 К или g 1 250±300 23,0 IgGI, IgG2, IgG3 —да; lgG4 — нет IgGI, IgG2, IgG3 — да; lgG4 — нет Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, большие гранулярные лимфоциты Переход через плаценту
IgM 190000 (950000)' m К или l 125±50 5,1 Да Нет Лимфоциты Первичный иммунный ответ, ревматоидный фактор
IgA 160000 (385 000)2 a1 , a2 К или l 210±50 5,8 Нет Да Лимфоциты Антитела в секретах слизистых оболочек
IgD 175000 d К или l 4 2,8 Нет Да Не имеется Первичная поверхностная молекула лимфоцитов
IgE 190000 e К или l 0,03 2,5 Нет Да Тучные клетки, базофилы Опосредует анафилаксию, аллергию
' IgM находится в циркуляции в виде пентамерной молекулы. 2 Секреторный IgA является димером.
Из: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fiindumental
Рис. 62-4. Схематическая структура молекулы иммуноглобулина G (IgG)
Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельными областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельнымн участками с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобулиновой молекулы. Идиотип—это специфический регион Fab—часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит присоединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиотипическими. При образований антиидиотипических антител in vivo в течение развития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отрицательный (или «выключающий») сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию (см. ниже).
IgG составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgG1 обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 — в наименьших. Клиническая значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности присоединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активировать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту. В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол. масса 950000), состоящего из мономеров с мол. массой 160000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом антител, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоиммунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоидные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела присоединяют С 1-компонент комплемента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор комплемента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секретах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно-кишечного тракта и женское молоко). Там он находится в виде секреторного IgA (sIgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров, соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.
В сыворотке из двух IgA-субклассов (IgAl и IgA2) обнаруживается в основном IgAl, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует комплемент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противовирусной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах (см. табл. 62-3) и наряду с IgM является главным рецептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях (см. табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базофилов путем присоединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гиперчувствительности (табл. 62-2).
Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими элементами, которые удалены друг от друга в зародышевой ДНК, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.
Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа k) осуществляется за счет двух генов, называемых Vk и Jk. Эти гены, хотя и расположены на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на значительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей ДНК (перегруппировка генов). Существует примерно 300 Vk-генов и 5 Jk-генов, благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комбинаций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа k значительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри Vk- и Jk-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из ограниченного набора зародышевой генетической информации.
Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание VН-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — VН, dh и jh. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей.
Рис. 62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета [из W. N. Ке1ly et at. (Eds.)]. |
| Категорія: Внутрішні хвороби | Додав: koljan
|
| Переглядів: 245 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
