Статистика
Онлайн всього: 1 Гостей: 1 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Цитокины
|
| 26.04.2014, 14:27 |
| В настоящее время внимание многих исследователей привлекает изучение патогенетической роли цитокинов в развитии заболеваний ПЖ, что, в частности, связано с детализацией функции Т-хелперов (Тх, и Тх2), продуцирующих разные спектры цитокинов [Txt секретируют интерлейкин-2 (IL), фактор некроза опухолей-р (TNF), интерферон-у (IFN); Тх2 секретируют IL-4, IL-5, IL-10; Т-клетки обеих субпопуляций секретируют IL-3, TNF-a, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор]. Помимо лимфоцитов, цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, кератиноцитами, клетками Лангерганса [33].
Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками различных типов конститутивно или под влиянием активирующих воздействий. Цитокины регулируют рост и дифференцировку различных клеточных линий, их метаболическую и функциональную активность [202], в том числе и клеток экзо- и эндокринной части ПЖ [76]. Все цитокины обладают общими свойствами: низкая молекулярная масса (менее 80 кДа), аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции, участие в развитии иммунного ответа и воспаления, связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или их групп, плейотропная биологическая активность, участие в синтезе ДНК, РНК и белка в клетках, взаимодействие друг с другом и с другими медиаторами [34].
Цитокины можно разделить на несколько семейств различных регуляторов, в том числе интерлейкины, осуществляющие гуморальную связь между лейкоцитами; интерфероны, обладающие противовирусной и антипро-лиферативной активностью; факторы некроза опухолей (TNF); факторы, трансформирующие рост клеток; ростовые и колониестимулирующие факторы. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, что обеспечивает оптимальное развитие иммунных реакций в рамках «цитокиновой сети». Последняя рассматривается как саморегулирующая система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 147
антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела к цитокинам, ингибиторные белки [33, 34].
Интерлейкины являются факторами, обеспечивающими гуморальное звено взаимодействия лимфоцитов с макрофагами и другими клетками организма. В настоящее время известно 18 интерлейкинов, которые являются ростовыми (IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15), дифференциро-вочными (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12), хемоаттрактирующими факторами (IL-6, IL-8), ингибиторами роста (IL-10) [33].
Большинство авторов делят цитокины в зависимости от выполняемых функций на провоспалительные и регуляторные (противовоспалительные). В первую группу входят IL-1 ,-2,-6,-8,-12, TNF-a; во вторую — IL-4,-7,-10,-11, эндогенные антагонисты рецепторов IL-1 (IL-IRa) [33, 34].
Согласно подавляющему большинству современных научных работ, провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита [21, 28, 38, 61, 73, 76, 182, 209]. Существуют данные о значительной роли цитокинов в формировании фиброза ПЖ [26, 111, 151, 163, 229], панкреонекроза [101, 164, 182], а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности [101, 182, 206], что, как известно, является частой причиной смертности при ОП [74, 140]. Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов [170]. В настоящее время доказано, что дисбаланс про-и противовоспалительных цитокинов в сторону первых потенцирует воспалительный процесс, в том числе и при панкреатитах [218]. Предполагают, что нарушение продукции цитокинов может являться одним из звеньев патогенеза ХП за счет потенцирования фиброгенеза рядом цитокинов [159].
IL-1 является одним из первых всесторонне изученных цитокинов, включает в себя 3 фракции — мембраносвязанная форма IL-la (молекулярная масса 22 кДа) и растворимые формы IL-la и IL-ip (молекулярная масса 17,5 кДа). Он синтезируется мононуклеарами, фибробластами, кера-тиноцитами, лимфоцитами, синтез IL-1 может быть индуцирован другими цитокинами — TNF-cx, IFN (-a,-p,-y). IL-1 опосредует общие воспалительные реакции: лихорадку, лейкоцитоз, увеличение сосудистой проницаемости, индуцирует синтез острофазовых белков печенью. Действуя как местный индикатор воспаления, IL-1 способствует выбросу гистамина, плазми-ногена, эйкозаноидов и свободных радикалов клетками воспалительного инфильтрата [33, 34].
Высокие уровни IL-ip при обострении ХП отмечены во многих научных публикациях [73, 94, 111, 225], однако, точные механизмы повреждающего действия IL-lp не до конца определены. Согласно экспериментальным данным, полученным А. Н. Lundberg и соавт., трипсин стимулирует выброс IL-lp макрофагами in vivo (до 160,6 пг/мл) и in vitro и, таким образом, запускает один из воспалительных каскадов поражения поджелудочной железы [111]. В то же время, по данным Н. Messmann и соавт., при развитии ОП на фоне проведения ЭРХПГ повышение плазменных концентраций IL-ip отмечено только в 20 % случаев [170], существуют данные, что IL-lp не оказывает непосредственного цитотоксического действия на ацинарные клетки поджелудочной железы [93].
В исследованиях А. Р. Газизовой показано достоверное увеличение (в 7,6 раза) IL-lp до 156,92 пг/мл у больных с редко рецидивирующим течением ХП, в то время как у больных с часто рецидивирующим течением ХП и у больных ХП с выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ
148 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
плазменные уровни IL-ip превысили нормальные значения в 11,3 и 14,2 раза соответственно [8]. Этим данным противоречит исследование G. Spar-mann и соавт., в котором показано значительное увеличение IL-lp в крови только при обострении ХП, по мере стихания обострения повышенными были только уровни IL-2 и INF-y [225].
По данным ряда последних публикаций, считается, что ведущим механизмом провоспалительного действия является не столько повышение IL-ip в сыворотке крови, сколько дисбаланс между IL-lp и антагонистом рецептора IL-1 (IL-IRa), конкурирующим с IL-1 за его мембранные рецепторы [21, 38, 75, 140, 170, 168, 198].
IL-IRa — гликопротеин массой 22 кДа, его синтез индуцируется макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, фибробластами под воздействием IL-IRa, TNF-oc и других цитокинов. По данным J. J. Powell и соавт., по степени дисбаланса между IL-ip и IL-IRa можно прогнозировать тяжесть течения ОП [198]. В исследованиях J. Mayer и соавт., определявших уровни IL-lp и IL-IRa у 51 пациента с острым панкреатитом в течение 7 сут, показано, что данный дисбаланс имел место у больных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом панкреатита [168]. При исследовании уровней IL-ip и IL-IRa у больных ОП на фоне ЭРХПГ было выявлено диагностически значимое повышение только IL-IRa, в то время как IL-ip вообще не был найден в большом круге кровообращения [170]. Исследования дисбаланса IL-lp и IL-IRa при ХП единичные и свидетельствуют об аналогичном изменении плазменных концентраций IL-lp и IL-IRa в фазе ремиссии и обострения ХП [8, 38].
IL-2, признанный одним из основных иммунорегуляторных медиаторов иммунной системы, образуется исключительно Т-хелперами первого типа [34]. Он играет роль ростового фактора, активатора Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров и поддерживает развитие лимфокин-активирован-ных киллеров. Связываясь с рецептором (IL-2R) на поверхности Т-лимфо-цитов, IL-2 вызывает пролиферацию клеток [33]. Исследования продукции IL-2 и IL-2R при панкреатите представлены в единичных работах [168, 200, 225]. Снижение IL-2R при ХП отмечено в исследованиях J. Regoly-Merei и соавт., причем употребление алкоголя, табакокурение и наличие сахарного диабета достоверно не влияло на снижение плазменной концентрации IL-2R [200]. Аналогичные данные получены U. Wereszczynska-Siemiatkowska и соавт., определявших сывороточные уровни IL-2 у больных ОП [244]. Напротив, в экспериментальной модели на крысах отмечено повышение IL-2 и IL-2R при развитии ХП [225].
IL-6 продуцируется моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, а также макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами после стимуляции. Кроме стимуляции синтеза белков острой фазы клетками печени, IL-6 действует как фактор роста для зрелых В-лимфоцитов и индуцирует из превращение в плазмоциты. Участие IL-6, как и других про-воспалительных цитокинов, в патогенезе острого и хронического панкреатита определено многими авторами [63, 150, 164, 193, 221, 225], причем одна из основных ролей отводится инициации IL-6 местного воспалительного процесса в ПЖ в системную воспалительную реакцию с развитием интоксикации и, в тяжелых случаях, синдрома полиорганной недостаточности [73, 206]. Относительно более низкие уровни IL-6 в крови пациентов ОП ассоциируются с более благоприятным клиническим течением панкреатита [223].
В исследованиях М. Kaw и соавт. на модели ОП после ЭРХПГ отмечено увеличение плазменных концентраций IL-6 в 1-е сутки до 16,6 + 2,06;
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 149
73,0 + 15,6 и 235,5 ± 26,31 пг/мл при различной степени тяжести (от легкой — к тяжелой соответственно). На 2-е сутки авторы отметили прогрессирующее увеличение уровней IL-6 до 18,92 13,28; 100,17 ± 11,56 и 438,2 ± 71,5 пг/мл при легком, срсднетяжелом и тяжелом течении панкреатита, причем данные концентрации коррелировали с повышением плазменных концентраций С-реактивного белка, в то время как достоверных изменений панкреатической липазы отмечено не было. На основании полученных данных авторы заключили, что IL-6 является маркером тяжести течения ОП [150]. По другим данным, в 1-е сутки развития ЭРХПГ-индуцированного панкреатита отмечено повышения содержания IL-6 в периферической крови до 81,6 пг/мл [170].
Повышение плазменных концентраций IL-6 в острую фазу повреждения ПЖ отмечено и в эксперименте на крысах [225], и в клинических исследованиях при панкреонекрозе [164], причем последние данные указывают, что чувствительность определения IL-6 при панкреонекрозе составляет 100%, специфичность — 20 %, а прогностическое значение — 55 %. По данным R. Pezzilli и соавт., чувствительность определения IL-6 в 1-е сутки ОП в отношении прогноза течения заболевания составила 87,5 %, специфичность — 83,3 %, точность — 85,0 % [193]. Таким образом, весьма обоснованной выглядит точка зрения, что определение сывороточного уровня IL-6 в первые 24 ч после дебюта панкреатита имеет большое значение для прогноза летальности [5].
Интерлейкин-8 — протеин массой 8 кДа, относится к а-ветви семейства малых цитокинов — хемокинов, известен как фактор хемотаксиса нейтро-филов и нейтрофил-активирующего протеина; продуцируется активированными моноцитами и макрофагами [33]. Существует мнение, что обострение хронического рецидивирующего панкреатита происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением IL-8, привлекающего в очаг воспаления нейтрофилы. Данный механизм обострения ХП (цитоки-новый) рассматривается авторами как альтернативный механизму интраа-цинарной активации трипсина из трипсиногена [13]. Ведущая роль IL-8 как хемокина, ответственного за воспалительную инфильтрацию панкреатической паренхимы при ХП, признается и другими авторами [214].
Показатели сывороточного IL-8 различаются в разные периоды течения ХП; наибольшие концентрации отмечены в период обострения (до 151,12 + 15,66 пг/мл), в фазу перехода заболевания в ремиссию отмечено достоверное снижение плазменной концентрации IL-8 до 104,73 ± 1,23 пг/ мл. Наименьший уровень IL-8 отмечен у пациентов в период стойкой ремиссии (93,40 ± 1,93 пг/мл) [15]. Аналогичные результаты отмечены и в других работах, причем было доказано, что показатели сывороточного IL-8 у больных ХП в период ремиссии достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. В период обострения ХП содержание IL-8 в крови повышается от 3 до 14,3 раза в зависимости от тяжести течения ХП [8]. При определении матричной РНК IL-8 в ткани ПЖ у больных ХП были отмечены достоверно более высокие концентрации ее, чем в ткани неизмененной ПЖ [97]. По данным P. Di Sebastiano и соавт. наибольшие концентрации IL-8 в ткани ПЖ при ХП обнаружены периневрально и в клетках атрофированной паренхимы, причем выявлена прямая корреляционная связь (г = 0,795) между наличием протоковой метаплазии и уровнем воспалительных изменений в ткани ПЖ, опосредованных 1L-8 [97].
Повышение 1L-8 отмечено у больных с алкогольной этиологией панкреатита [230], после ЭРХПГ [170], в послеоперационном периоде у паци-
150 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
ентов с панкреонекрозом, перенесших резекцию поджелудочной железы [43], причем IL-8 рассматривается не только как маркер тяжести течения панкреатита [43, 63], но и как основной фактор активации системных воспалительных реакций [224]. В целом, при раннем повышении концентрации 1L-8 в сыворотке крови с высокой степенью достоверности можно прогнозировать мультиорганную дисфункцию [5].
Интересны данные экспериментальных исследований М. О. Osman и соавт., в которых при введении моноклональных антител к IL-8 отмечалось достоверное снижение экспрессии IL-8 и TNF-a и уменьшение частоты поражения легких при ОП. В то же время, введение моноклональных антител к IL-8 не изменяло частоту развития панкреонекроза и не влияло на концентрацию амилазы, липазы, кальция и глюкозы в крови. Авторами предположена инициирующая роль IL-8 в прогрессировании ОП и развитии его системных осложнений [187].
IL-10 —мощный противовоспалительный цитокин с иммуносупрессив-ной и противовоспалительной активностью [102], образуется Т-хелперами 2-го типа, активированными моноцитами и тучными клетками, ингибиру-ет синтез цитокинов, является костимулятором пролиферации тучных клеток, тимоцитов, кофактором дифференцировки для цитотоксических Т-клеток. IL-10 поддерживает рост В-клеток и участвует в их дифференци-ровке [33]. Известно, что эндогенный IL-10 контролирует продукцию TNF-a и играет протективную роль в местных и системных проявлениях болезни [239].
Накопленные в настоящее время научные данные предполагают, что противовоспалительные эффекты IL-10, наблюдаемые на клеточном уровне, могут управлять иммунной и воспалительной реакцией, а разработка синтетических аналогов IL-10 весьма перспективна, поскольку данные препараты будут обладать иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [219]. Так, по экспериментальным данным введение 10 000 ЕД IL-10 после индукции ОП способствовало увеличению выживаемости до 45 % случаев, в то время как в группе животных с индуцированным панкреатитом, не получавшей в плане терапии IL-10, смертность составила 100 % [85]. Введение IL-10 крысам при индуцированном панкреатите достоверно уменьшает уровень амилаземии и плазменных концентраций IL-1 и IL-6 [85].
Данные об экспериментальном использовании IL-10 у человека противоречивы. Так, по результатам исследований J. A. Dumot и соавт., введение 8 мкг/кг человеческого рекомбинантного IL-10 перед ЭРХПГ неэффективно в плане профилактики реактивного панкреатита [102]. В то же время существуют данные об эффективности профилактического введения IL-10 за 30 мин перед ЭРХПГ [95].
В исследованиях С. Jin и соавт. было доказано, что именно клетки ПЖ являются источником IL-10, выбрасываемого в ответ на воспаление или некроз ПЖ. Авторами было определено, что транскрипция матричной РНК IL-10 положительно коррелировала с уровнем IL-10 в плазме крови и концентрацией IL-10 в тканях ПЖ [146]. По данным F. G. Brivet и соавт., у больных с тяжелым течением панкреатита отмечено достоверное увеличение плазменных концентраций IL-10 во всех случаях со средними значениями 92,0 ±15 пг/мл, однако достоверно по уровню IL-10 определить неблагоприятный исход было невозможно [75]. В то же время у больных хроническим алкогольным панкреатитом не отмечено существенных изменений IL-10 в плазме крови [230].
По данным М. Oezcueruemez-Porsch и соавт., повышение в крови IL-10
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 151
у пациентов, перенесших ЭРХПГ, коррелирует с выраженностью болевого абдоминального синдрома и временем продолжительности ЭРХПГ, что трактуется авторами как защитная иммунная реакция в противовес индук-ции провоспалительных цитокинов — IL-1, IL-6, TNF-a и др. [183].
Существуют экспериментальные данные о повышении IL-10 после индукции ОП у крыс, причем уровень IL-10 был выше при отечной форме панкреатита, чем при панкреонекрозе [146], что может говорить о неадекватности противовоспалительной иммунной реакции при развитии пан-креонекроза. По данным М. О. Simovic и соавт., более высокие концентрации IL-10 в крови, чем уровни IL-6 и IL-8 и, соответственно, повышение коэффициентов IL-10/ 1L-8 и IL-10/ 1L-6, сопровождается лучшими клиническими результатами лечения и благоприятным прогнозом панкреатита [223]. По экспериментальным данным J. L. VanLaethem и соавт., системная экспрессия IL-Ю коррелирует с тяжестью ОП, а нейтрализация эндогенного IL-10 существенно повышает тяжесть течения ОП [238].
Нами найдены лишь единичные работы об участии в поражении ПЖ IL-4 [47, 52, 184, 200], IL-11 [82, 220], IL-18 [253], IL-22 [56]; очевидно, работы, посвященные этой проблеме, следует ожидать в будущем. |
| Категорія: Хронічний панкреатит | Додав: koljan
|
| Переглядів: 492 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
