ДИПЛОМНІ КУРСОВІ РЕФЕРАТИ


ИЦ OSVITA-PLAZA

Матеріали для курсової

Головна » Матеріал » Медицина » Хронічний панкреатит

Нарушения в системе перекисного окисления липидов и экспрессия оксида азота
26.04.2014, 14:18
В основе патологических процессов, в том числе и панкреатитов, лежат нарушения, происходящие на клеточном уровне. Необходимым условием функционирования клетки является поддержание нормального уровня процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гомеостаз организма обеспечивается в значительной степени равновесием между эффектами эн­догенных и экзогенных свободнорадикальных промоторов и ингибиторов, благодаря чему в клетках поддерживается определенная концентрация ки­слородных радикалов, достаточно высокая для утилизации с их участием нормальных продуктов метаболизма и в то же время достаточно низкая для эффективного угнетения защитными системами. При чрезмерной ак­тивизации системы ПОЛ клеточные мембраны обогащаются стойкими к окислению фракциями фосфолипидов — сфингомиелином, фосфатидилхо-лином. И наоборот, уменьшение активности ПОЛ сопровождается повы­шением в мембранах уровня фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, которые содержат больше полиненасыщенных жирных кислот, легко окис­ляются, что приводит к возрастанию скорости образования свободных ра­дикалов. Таким образом, в условиях нормы система свободнорадикальное окисление — антиоксиданты хорошо сбалансирована и работает по прин­ципу «обратной связи» [9]. В роли свободнорадикальных ингибиторов и промоторов в клетках мо­гут выступать разные нативные субстраты и биологически активные веще­ства. Они могут относиться к разным химическим классам, иметь алифа­тическое, ароматическое или гетероциклическое строение, принадлежать к разным природным и биологически активным субстратам, включая вита­мины, гормоны, коферменты, антибиотики, синтетические лекарственные средства. Первичным процессом, приводящим к генерации активных свободных радикалов, является ускоренное образование анионрадикала кислорода. Это возможно при дефиците в рационе витаминов, микроэлементов и дру­гих природных антиоксидантов, употреблении некачественных пищевых продуктов, эндогенной и экзогенной интоксикации, гипоксии, вследствие действия бактерий и вирусов, и воздействии других факторов. Нарушение равновесия в системе ПОЛ может быть обусловлено также рядом дополни­тельных факторов: гиперлипидемией; усугублением дефицита антиокси-дантного витамино-минерального комплекса вследствие синдрома мальаб-сорбции (при экзокринной недостаточности ПЖ), нарушением микроцир­куляции и реологических свойств крови; сопутствующими инфекциями. Таким образом, многие этиологические факторы развития ХП и ряд пато- Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 141 генетических механизмов при ХП сопровождаются активацией системы ПОЛ. Взаимодействие свободных радикалов с мембранами клеток приводит к увеличению в них содержания гидроперекисей липидов, которые образуют крупные мицеллы, пронизывающие толщу мембраны, и выполняют роль транспортных каналов для ряда органических соединений и ионов. Наряду с повреждением липидного слоя происходит модификация мембранных белков с образованием дополнительных жестких связей между различными локусами протеиновой нити (вследствие необратимого взаимодействия вторичных продуктов ПОЛ с аминогруппами аминокислот) и изменением кинетических свойств белковых молекул [9]. В первую очередь повреждаются сульфгидрильные группы белков, как непосредственно в реакции SH-группы со свободными радикалами, так и ферментативным путем с участием фермента глутатионпероксидазы и гид­роперекисей липидов. Именно поэтому биомолекулы, в состав которых входят SH-группы, являются важным звеном защиты организма от повре­ждающего действия свободных радикалов. Такими веществами являются основные аминокислоты — цистеин, цистин, метионин, входящие в состав белков, активных центров ферментов, ряда гормонов (инсулин, оксито-цин), которые выступают в качестве предшественников глутатиона и коэн- зима А. Глутатион — трипептид, образованный глутаминовой кислотой, цистеи-ном и глицином,— представляет собой основной мобильный фонд сульф-гидрильных групп. Глутатион составляет в организме человека одну из важнейших редокс-систем, которая защищает его от токсического воздей­ствия различных пероксидов, в том числе и перекиси водорода. Поэтому нарушение статуса глутатиона при хроническом рецидивирующем пан­креатите расценивается как декомпенсация механизмов адаптации, исто­щение защитных сил организма в ответ на действие хронического стрессо­вого фактора. Развитие стрессовой реакции при обострении ХП обусловле­но выраженным болевым синдромом, гиперферментемией, освобождением большого количества биологически активных веществ и связано с усиле­нием функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой систе­мы, стимуляцией выброса катехоламинов и глюкокортикостероидов. Высо­кое содержание эндогенных катехоламинов (особенно адреналина надпо-чечникового происхождения) в крови вызывает генерализованные или ло­кальные нарушения микроциркуляции в отдельных органах, что приводит к активизации ПОЛ. Но и сами катехоламины могут непосредственно ин­дуцировать пероксидацию липидов, образуя активные формы кислорода при биосинтезе адреналина или при окислении адреналина в аденохром [9]. Таким образом, количественные и качественные изменения клеточных мембран в условиях интенсификации ПОЛ обусловливают «мозаичное» нарушение «текучести» липидной фазы, повышение жесткости, образова­ние «каналов» проницаемости и микроразрывов в различных локусах био­мембран, а также фазные изменения кинетических свойств ферментов. Кровь как внутренняя среда организма постоянно контактирует с раз­личными эндогенными веществами, которые, в случае хронического пато­логического воздействия, могут влиять на морфофункциональное состоя­ние эритроцитов, препятствуя их участию в процессах адаптации. Это при­водит к изменениям реологических и коагуляционных свойств крови, раз­витию нарушений гомеостаза [9]. Действительно, в процессе тромбообра-зования в тромбоцитах усиливается синтез эндоперекисей, простагланди- 142 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ нов. ПОЛ участвует в начальном этапе гемостаза и агрегации тромбоцитов. Кроме того, при активации процессов ПОЛ значительно снижаются ки-слородтранспортная функция крови, активность антиоскидантных систем в эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах [36]. Течение хронического рецидивирующего панкреатита характеризуется четкой хронобиологической зависимостью, которая наблюдается в осенне-весенний период года. Тем не менее стресс (психоэмоциональный, физи­ческий, пищевой) занимает одно из ведущих мест в развитии обострений. Таким образом, хроноритмы зависят от основных этиологических и пато­генетических факторов, которые вызывают развитие хронического рециди­вирующего панкреатита и его рецидивов. При ХП существует активация сезонных колебаний пероксидации липидов с октября по март со сниже­нием активности поздней весной и летом. Глутатионовая система снижает антиоксидантные свойства в конце лета, осенью и зимой. Исследованием суточных ритмов активации ПОЛ было установлено, что при ХП она име­ет высокий ритм на протяжении суток [9]. Модификация альбумина и спонтанный его гидролиз в панкреатиче­ском соке происходят при добавлении в него продуктов перекисного окис­ления липидов. Это дает основания говорить об индуцирующей (промоти-рующей) роли перекисного окисления липидов и его продуктов в спонтан­ном гидролизе панкреатических белков, включая литостатин, с образова­нием нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов [25]. По данным Оноприева В. И. и соавт., у больных ХП средний уровень диеновых конъюгатов достигает 0,747 ± 0,123 ед/мг липида и достоверно превышает показатели в группе здоровых лиц. Кроме того, авторами было установлено, что у больных ХП с анамнезом до 10 лет данный показатель составил 0,564 ± 0,153 ед/мг липида, а среднее значение показателя в группе больных ХП с анамнезом длительностью свыше 10 лет составило 1,14 ± 0,347 ед/мг липида. На основании полученных данных авторы пред­лагают использовать показатели состояния перекисного окисления липи­дов как критерий тяжести заболевания и как прогностический признак возможного рецидива [37]. Не удивительно, что в настоящее время широко обсуждается теория «оксидативного стресса» — накопление в ацинарных клетках продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток, воспаление, синтез цитокинов, белков острой фазы [22]. В другом исследовании у всех больных ХП в стадии обо­стрения было выявлено повышение активности свободнорадикального окисления липидов, причем максимальная активность наблюдалась у боль­ных с болевой формой заболевания [53]. Прямой эффект свободных радикалов кислорода на динамику морфоло­гических изменений в ПЖ in vivo изучен в единичных экспериментальных исследованиях. В одной из недавних публикаций [86] были представлены результаты изучения эффектов пероксида водорода (Н2О2) на изменение проходимости ГПП и динамику морфологических изменений ПЖ у ко­шек. Интрадуктальное введение пероксида водорода вызывало острый отечный панкреатит с типичными гистологическими изменениями в па­ренхиме ПЖ. В то же время при внутривенном введении Н2О2 не отмечено достоверных гистологических изменений ПЖ. Существуют данные, что при неосложненном течении ХП антиокси-дантная система характеризуется как сбалансированная система, в то вре­мя как при развитии кист, кальцификации ПЖ, псевдотуморозных формах ХП, наблюдается состояние дисбаланса антиоксидантной системы, завися­щее от тяжести и длительности заболевания [36]. По данным Л. С. Эрды- Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 143 ниевой, нормализация уровня ПОЛ у пациентов с болевой формой ХП не наблюдается даже по достижении ремиссии заболевания [53]. Однако, по данным G. J. Morris-Stiff и соавт., у больных неосложнен-ным ХП и больных рецидивирующим ОП отмечены существенно более низкие плазменные концентрации селена, витамина А, витамина Е, р-ка-ротина, ксантина, р-криптоксантина и ликопена по сравнению со здоро­выми лицами (р < 0,05). Таким образом, о сбалансированности антиокси-дантной системы даже при неосложненном течении ХП говорить не при­ходится. Кроме того, авторами было определено, что не имелось никаких существенных различий между профилями антиоксидантов у больных хро­ническим алкогольным панкреатитом, хроническим идиопатическим пан­креатитом и острым рецидивирующим панкреатитом, что подчеркивает общность данного патогенетического механизма для всех форм панкреати­тов [174]. В другом исследовании было проведено исследование ассоциации уров­ня аскорбиновой кислоты в плазме крови и тяжести протекания ОП. Об­следовано 62 пациента с умеренным и 23 — с тяжелым течением ОП. При проведении количественного анализа витамина С в плазме был использо­ван метод хроматографии; уровень был измерен в течение 5 дней. При этом отмечалось понижение уровня аскорбиновой кислоты от 0-го до 2-го дня у больных ОП умеренной и тяжелой степени тяжести и от 2-го до 5-го ДНЯ у бОЛЬНЫХ панкреатитом тяжелой степени. Следовательно, уровень ви­тамина С в плазме можно расценивать как маркер тяжести ОП [69]. Нельзя не учитывать результаты большого и показательного японского исследования, когда изучалась взаимосвязь потребления алкоголя и осо­бенностей нутритивного статуса у больных хроническим алкогольным пан­креатитом. В рамках этой программы с июля 1997 г. по декабрь 1998 г. был обследован 91 пациент (все мужчины) с недавно диагностированным ХП и 175 здоровых лиц. Результаты исследования показали, что потребление ви­тамина Е имело отрицательную корреляционную связь с риском развития ХП (р = 0,03) [161]. Поскольку активность воспалительного процесса в ПЖ во многом оп­ределяется окислительным стрессом и реакцией острофазовых белков, то при обострении ХП в крови может отмечаться повышение содержания це-рулоплазмина, представляющего собой медьсодержащую оксидазу крови человека, причем степень повышения активности фермента соответствует стадии заболевания [36]. Таким образом, интенсификация ПОЛ при ХП поддерживает локаль­ный воспалительный процесс, способствует нарушению микроциркуляции и обменных процессов в ПЖ, угнетению тканевого дыхания, что, в свою очередь, приводит к дегенерации ткани органа. В последнее время стало известно, что в зоне воспалительных реакций отмечается усиленное образование радикалов NO — оксида азота, который представляет собой двухатомную свободнорадикальную молекулу, отсутст­вие заряда и малые размеры которой обеспечивают липофильность и вы­сокую проходимость через мембраны клеток и клеточные структуры. Сред­нее время жизни в биологических тканях NO составляет 5,6 с. Наличие од­ного электрона с неспаренным спином придает молекуле NO высокую ре­акционную способность и широкий спектр биологического действия. Та­ким образом, было выявлено цитотоксическое действие NO. Существуют данные, что при синтезе NO в условиях воспаления данное соединение индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы органа, под­верженного воспалению, а затем и его ишемию [25]. Эффекты, вызывае- 144 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ мые N0, играют важную роль в механизмах развития острого [70] и хрони­ческого воспаления ПЖ [8]. В то же время считается, что оксид азота является ключевым посредни­ком не только при воспалительных изменениях в ПЖ, но и в нормальной поджелудочной железе [245]. К настоящему моменту физиологическая роль оксида азота при панкреатитах не совсем определена. Существуют данные, что N0 оказывает протективное действие при повреждениях, на­блюдаемых при ОП. Вероятно, что при ОП N0 действует косвенно, по­средством изменения микроциркуляции с сохранением капиллярной пер­фузии и ингибирования активации лейкоцитов [245].
Категорія: Хронічний панкреатит | Додав: koljan
Переглядів: 470 | Завантажень: 0
Всього коментарів: 0
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі.
[ Реєстрація | Вхід ]

Онлайн замовлення

Заказать диплом курсовую реферат

Інші проекти




Діяльність здійснюється на основі свідоцтва про держреєстрацію ФОП