Статистика
Онлайн всього: 7 Гостей: 7 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Теория первичного клеточного повреждения (теория активации ферментов)
|
| 26.04.2014, 14:12 |
| Данная теория основана на предположении, допускающем возможность прямого патологического воздействия на клетки экзокринной паренхимы [72]. При этом первичное клеточное повреждение приводит к индукции активности внутриклеточных лизосомальных ферментов и липидперокси-дазы, увеличению количества свободных радикалов кислорода. В этих условиях становится возможной преждевременная активация панкреатических проферментов. Данные предположения косвенно подтверждаются результатами исследований, в которых в панкреатическом соке были найдены сц-ингибиторы протеаз, способные связываться и трипсинами в панкреатическом соке у больных ХП, что в целом предполагает возможность частичной активации зимогенов in situ [171].
Действительно, были созданы экспериментальные модели ОП, в которых продемонстрировано, что активация пищеварительных ферментов могла происходить внутри ацинарных клеток [153, 204, 207, 241]. Так, нарушение нормального процесса секреции в ацинарных клетках ПЖ рассматривалось в качестве начального механизма в патогенезе ОП. Во многих экспериментальных моделях ОП на животных, в том числе при сверхмаксимальной стимуляции церулеином [141, 241] и обструкции ГПП [160, 208], демонстрировался блок физиологической секреции зимогенов в просвет ацинусов. Оказалось, что пищеварительные ферменты и лизосомаль-ные гидролазы мигрируют в базолатеральную часть ацинарнои клетки. Таким образом, на ранних стадиях ОП, вызванного стимуляторами секреции, отмечается контакт пищеварительных проферментов и лизосомальных гид-ролаз в пределах большой цитоплазматической вакуоли [153, 204, 207, 241].
В пищевых моделях вакуоли являлись результатом слияния зимогенных гранул и лизосом. Данный механизм был назван кринофагией. С другой стороны, в церулеин-индуцированном ОП вакуоли образовывались и в результате кринофагии, и как исход дефекта нормальных механизмов сорти-
132 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
ровки, при которых происходило отделение лизосомальных гидролаз от пищеварительных зимогенов в процессе внутриклеточного транспорта [153, 204, 207, 241]. Этот механизм слияния зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз мог закончиться активацией пищеварительных ферментов.
Действительно, было определено, что лизосомальный фермент катепсин В способен активировать трипсиноген in vitro [ПО, 123] в экспериментальной модели [124]. Трипсин, в свою очередь, активирует все остальные зи-могены пищеварительных ферментов. Таким образом, феномен слияния зимогенных гранул и лизосом может завершиться интравакуольной активацией пищеварительных энзимов. Кроме того, существуют экспериментальные данные, что ингибирование катепсина В предотвращает активацию трипсиногена и уменьшает выраженность развития ОП у мышей с удаленным геном, кодирующим катепсин В [130, 238].
Одним из важных элементов теории является обнаруженная С. Figarella и соавт. повышенная активность лизосомальных ферментов в панкреатическом соке [108], что позволило предположить возможность внутрипрото-ковой активации трипсиногена. Сторонниками этой теории было даже высказано предположение, что протеиновые «камни», являющиеся, по сути, белковыми преципитатами, могут частично разрушаться трипсиногеном [109], но это было опровергнуто Н. Sarles [210].
В целом активация панкреатических ферментов рассматривается как результат взаимодействия между гидролазами и зимогенами. Активированные ферменты приводят к разрушению клеток паренхимы, прогрессирующему фиброзу и развитию обструкции, вторичной по отношению к процессам развития локального фиброзирования [152].
Необходимым моментом для реализации механизма первичного повреждения является «поломка» механизмов самозащиты ПЖ (продукция слизи протоковыми клетками, их «паркетообразное» расположение, дефицит внутритканевых ингибиторов протеаз), так как на неповрежденную ткань ферменты не действуют [9, 14]. |
| Категорія: Хронічний панкреатит | Додав: koljan
|
| Переглядів: 499 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
