Преждевременное половое созревание по мужскому типу
Рождение девочки с неправильным строением гениталий (увеличенный клитор, наличие урогенитального синуса) и появление до 8-летнего возраста вторичных половых признаков, характерных для противоположного пола, является следствием одной из форм внутриутробной гиперплазии коры надпочечников, чаще известной под названием врожденный адреногенитальный синдром (АТС). Впервые это заболевание у ребенка описал Phillips в 1886 г. как псевдогермафродитизм у девочки в возрасте 19 дней. В 1905 г. Filiger сообщил о подобных больных, связав это состояние с изменением функции надпочечников, а в 1924 г. О. В. Верещинский впервые в отечественной литературе описал 12 наблюдений этого синдрома. Частота АГС, по данным разных авторов, варьирует от 1 на 3500-5000 до 1 на 10 000-15 000 рождений [20]. Этиология и патогенез. Этиологическим фактором в развитии АГС является генетически обусловленная неполноценность ферментных систем в коре надпочечников; ферментная недостаточность приводит к снижению выработки кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по механизму обратной связи. Увеличение секреции АКТГ обусловливает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и активацию синтеза гормонов, главным образом андрогенов. Избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках, и составляет главный патогенетический механизм, определяющий развитие всех проявлений заболевания. Гиперпродукция андрогенов возникает в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизируюшее и анаболическое действие. 242 3.1. Нарушение полового созревания В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаточный синтез кортизола, выделяют пять вариантов врожденной гиперплазии коры надпочечников: 1) дефицит 20,22-десмолазы; 2) дефицит Зр-ол-дегидрогеназы; 3) дефицит 21-гидроксилазы; 4) дефицит 11-гидроксилазы; 5) дефицит 17-ги-дроксилазы. Наиболее часто, примерно в 90 % случаев, заболевание связано с дефицитом 21-гидроксилазы. При относительном ее дефиците блокируется синтез кортизола на уровне 17-ОП. Недостаточность кортизола по механизму обратной связи способствует еще большему образованию 17-ОП; избыток последнего ведет к увеличению продукции андрогенов, синтез которых не нарушен. В последние годы появилось много работ, посвященных изучению генетических аспектов АТС. М. G. New [114] отмечает, что ген, кодирующий синтез 21-гидроксилазы, сцеплен с системой генов HLA, которые локализованы на коротком плече 6-й хромосомы [62]. Описаны две формы дефицита 21-гидроксилазы: классическая (или врожденная) и мягкая; последняя в свою очередь включает латентную форму и синдром с поздним началом [99]. В зависимости от клинического течения врожденную форму АТС разделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую. Чаще встречается вирильная форма. При вирильной форме АТС у ребенка сразу после рождения заметно нарушение строения наружных половых органов. При более значительной вирилизации возникают затруднения в определении пола. Отмечаются следующие анатомические особенности: увеличение клитора различной степени (от гипертрофии до пенисообраз-ного), наличие урогенитального синуса, углубление преддверия влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ. Соматическое развитие детей с АТС характеризуется очень быстрым ростом в 1-м десятилетии жизни (в 2 раза и более превышает темп роста здоровых девочек в возрасте 7—10 лет). К 12 годам скорость роста резко замедляется, и прирост длины тела в 12—15 лет оказывается в 5 раз меньше, чем у здоровых девочек в это же время. Быстрый рост объясняется значительным ускорением созревания скелета. Так, костный возраст 3—6-летних девочек с АТС превосходит календарный на 5 лет, 7—11 -летних — на 6 лет. У большинства девочек к 12-летнему возрасту процессы окостенения почти завершены, рост прекращается, не достигая среднего. Конечный 243 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления рост нелеченных больных колеблется от 120 до 160 см. Отставание в росте от сверстниц значительно угнетает психику девочки.
По данным некоторых авторов [39], у большинства девочек с АТС к 12 годам завершается окостенение кисти, а в 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтевой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Изучение костной ткани кисти выявляет специфические структурные изменения. Уже в возрасте 5—6 лет отмечается груботрабекулярная, широкопетлистая структура, особенно хорошо заметная в мелких костях запястья и головках пястных костей. В 12 лет эти изменения наблюдаются у всех больных. Происходит избыточное костеобразование за счет эн-достального и периостального остеогенеза, что выражается в утолщении костных балок и коркового слоя кости. Это указывает на преобладание остеогенеза над резорбцией кости; при физиологически протекающем половом созревании эти процессы сбалансированы. Рис. 3.3. Больная Б., 16 лет. Врожденная вирильная форма АГС (по [20]) 244 Телосложение у девочек с АТС имеет дис-пластический характер: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у здоровых девочек и даже взрослых женщин (рис. 3.3). Анаболическое влияние андрогенов на мышечную ткань вызывает ее усиленное развитие, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложение: широкие мощные плечи, узкие бедра, мускулистые ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей. С 5—6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Период полового созревания начинается рано (3—5 лет) и протекает по гетеросексуальному типу: появляются мужские вторичные половые признаки. Характерно раннее половое оволосение на лобке — с 2—5 лет. Ближе к пубертатному периоду появляется гирсутизм, что проявляется избыточным оволосением лица (появляются усы, борода и бакенбарды), рук и ног. Увеличивается клитор (рис. 3.4), понижается тембр голоса (в связи с гипертрофи- 3.1. Нарушение полового созревания
Рис. 3.4. Наружные половые органы больной И., 17 лет (по [20]) ей голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. Молочные железы не развиты, менструальная функция отсутствует. Состояние внутренних половых органов (по данным гинекологического исследования, рентгенографии в условиях пневмопе-ритонеума и УЗИ) показывает, что у больных в возрасте 16—18 лет размер матки значительно отстает от нормы. Рост матки в детстве и периоде полового созревания происходит медленнее, чем у здоровых девочек. Судя по кольпоцитологическим данным (при наличии развитого урогенитального синуса мазок берется через наружное отверстие синуса из глубины влагалища), с возрастом происходят определенные изменения в клеточном составе мазка, свидетельствующие о наличии эстрогенных влияний. Так, у больных 16—18 лет при наличии парабазальных клеток половина клеточного состава мазка приходится на клетки промежуточного типа. Уровень ФСГ и Л Г в 1-е десятилетие жизни при вирильной форме АТС выше, чем у здоровых девочек. Гонадотропная функция гипофиза активизируется в более раннем возрасте, чем при физиологически протекающем половом созревании. Более раннее формирование электрической активности мозга по взрослому типу подтверждается данными электроэнцефалографического исследования девочек с АТС. Все это дает основание считать, что ускорение соматического развития у девочек с АТС протекает на фоне ускорения созревания церебральных структур. Этот феномен объясняется анаболическим действием андрогенов, содержание которых в организме при указанном состоянии резко увеличено. 245 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления При сольтеряющей форме АТС у новорожденных также имеются симптомы внутриутробной гиперандрогенизации, однако менее выраженные, чем при вирильной форме [15, 39]. Из-за нарушения синтеза не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов на первый план выступают клинические проявления нарушений обмена электролитов — усиленное выведение натрия и хлоридов и гиперкалиемия. Часто с первых дней жизни, реже на 4-5-й неделе, у ребенка возникает обильная рвота (иногда — фонтаном), не всегда связанная с приемом пищи. В более легких случаях заболевание проявляется только остановкой прибавки массы тела и повторными срыгиваниями. К рвоте иногда присоединяется диарея, что усугубляет обезвоживание и быструю потерю массы тела ребенком. Обычно ребенок отказывается от груди. Кожа приобретает землистый оттенок, становится сухой, появляется цианоз кожных покровов вокруг глаз и рта, сухость губ и слизистых оболочек. Мышечная гипотония иногда сменяется судорогами. Без лечения наступает коллапс, и больные обычно погибают при явлениях нарушения сердечного ритма. Основной причиной смерти является нарушение водно-солевого баланса. При сольтеряющем синдроме вирилизация наружных гениталий девочек такая же, как при вирильной форме, но больше выражена пигментация мошонкообразных половых губ [15, 39]. Гипертоническая форма АТС встречается редко. При этой форме заболевания, кроме обычной вирилизации, развиваются нарушения сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертензией. Эта форма нередко диагностируется поздно, уже при вторично возникших сосудистых изменениях. Иногда у больных в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы, возникают кровоизлияния в мозг, в некоторых случаях с последующим гемипарезом. Степень гипертонии зависит, как правило, от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, определяемого по количеству выделяемых 11-дезоксикортикосте-рона и 11-дезоксикортизола. Нередко у больных имеются вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче могут определяться альбумин, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. АД колеблется от нормальных величин до 230/170 мм рт. ст. Одно из проявлений ППС гетеросексуального типа — преждевременное пубархе (или адренархе), которое характеризуется ранним появлением лобкового оволосения. Преждевременное пубархе об- 246 3.1. Нарушение полового созревания условлено повышением концентрации андрогенов в крови девочек. Если в норме увеличение секреции андрогенов, особенно ДЭА, начинается с 7—8 лет, то у девочек с преждевременным адренархе это чаще происходит в 3—4 года и сопровождается оволосением лобка без появления других вторичных половых признаков [125]. Хотя ДЭА у больных с преждевременным адренархе превращается в периферических органах в более активный андроген — тестостерон, тем не менее концентрация тестостерона у этих больных, как правило, невысока. Значительно чаще у них определяют повышенный уровень андростерона, а содержание Э2 в крови не увеличивается. Согласно данным литературы [136], преждевременное адренархе является симптомом внутриутробной гиперплазии коры надпочечников и трактуется как признак «мягкой» формы АТС, обусловленной недостаточностью 21- или 11-гидроксилазы [124]. Диагностика типичных случаев АГС не представляет особых затруднений. Кроме характерных жалоб, установлению диагноза помогает тщательно собранный семейный анамнез — выявление нарушений полового развития у близких родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, указания на раннюю смерть новорожденных, имевших неправильное строение наружных гениталий. Важными диагностическими признаками служат описанные выше клинические симптомы. Характерный признак АГС — увеличение секреции и экскреции андрогенов и их метаболитов. Содержание тестостерона в сыворотке крови повышено у больных в 5-10 раз по сравнению с возрастной нормой. Для всех форм АТС характерна повышенная экскреция суммарных 17-КС с первых месяцев жизни не менее чем в 2-3 раза по сравнению с возрастной нормой. Патогномоничным признаком АГС является повышение концентрации 17-ОП в крови [125]. Для гипертонической формы АГС показательна высокая экскреция 11-дезоксикортизола [136]. Учитывая, что у больных уже с 2—3-летнего возраста определяется опережение скелетного созревания и в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, для диагностики АГС проводится рентгенологическое исследование кистей рук. Значительную диагностическую ценность имеют исследования органов малого таза (УЗИ и пневмопельвиография), которые позволяют обнаружить уменьшенные размеры матки. 247 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления Большое значение для диагностики имеют пробы с преднизо-лоном (или дексаметазоном) и АКТГ. Дозы глюкокортикоидов для проведения пробы у детей приведены в табл. 3.2. Таблица 3.2 Дозы глюкокортикоидов (мг/сут) при проведении пробы с преднизолоном и дексаметазоном (5 дней)
Возраст Преднизолон Дексаметазон До 5 лет 10 2 6—12 лет 15-20 4 13 лет и старше 20-25 4-8 Дифференциальный диагноз проводится с другими формами гермафродитизма и вирилизирующей опухолью коры надпочечников. Отличительная особенность АТС состоит в том, что у больных наряду с увеличенным клитором и урогенитальным синусом выявляются: яичники, матка и влагалище, открывающееся в урогениталь-ный синус, положительный половой хроматин, женский кариотип 46,ХХ, положительная проба с преднизолоном. Иногда возникает необходимость дифференцировать врожденный АТС от ложного женского гермафродитизма без гиперплазии коры надпочечников. Этот вариант гермафродитизма может быть обусловлен избыточной терапией угрожающего выкидыша у матери прогестероном и другими гестагенами или введением с лечебной целью ряда стероидных гормонов, обладающих вирилизирующими свойствами. Наконец, картина ложного женского гермафродитизма у новорожденной девочки может быть вызвана наличием у беременной женщины гор-монпродуцирующей опухоли. Большое значение для выявления дефицита 21-гидроксилазы при небольших дефектах (преждевременное пубархе) имеет исследование системы HLA [112]. У девочек и девушек, имеющих один или несколько признаков вирилизации (гипертрофию клитора, раннее пубархе, гирсутизм и/или acne vulgaris) показано проведение АКТГ-теста с определением концентраций 17-ОП, кортизола, ДЭА. Значительное повышение уровня 17-ОП и снижение уровня кортизола в ответ на введение АКТГ расценивается как проявление скрытого дефекта синтеза 21-гидроксилазы [125]. Основным методом терапии при АТС служит применение гормональных препаратов с целью компенсации надпочечниковой не- 248 3.1. Нарушение полового созревания достаточности и подавления избыточной секреции андрогенов. Лечение должно проводиться постоянно, пожизненно. По показаниям проводится хирургическое лечение — пластика наружных половых органов (ампутация гипертрофированного клитора, рассечение уро-генитального синуса). Примерные поддерживающие суточные дозы глюкокорти-коидов (преднизолона) при лечении АТС: до 5 лет — 5 мг, в возрасте 6-12 лет — 5-7,5 мг, в возрасте 13-18 лет — 10—15 мг. При определении суточных дозировок дексаметазона учитывают, что 0,5 мг препарата эквивалентны по клиническому эффекту 3,5 мг преднизолона. В начале лечения, как правило, вводят высокие дозы препарата, вызывающие быстрое подавление секреции АКТГ. После пробы индивидуально подбирают лечебную дозу глюко-кортикоидов с учетом уровня 17-КС, костного возраста, степени вирилизации к началу лечения. Доза считается адекватной, если 17-КС в суточной моче остаются в пределах возрастной нормы. При правильно подобранной дозе препарата ее не увеличивают длительное время. При присоединении инфекционных заболеваний, а также с возрастом дозу увеличивают под контролем определения экскреции 17-КС. На фоне лечения глюкокортикоидами ускоряется половое развитие по женскому типу. У девочек, лечение которым было начато в 1-м десятилетии жизни, происходит раннее развитие молочных желез и появление менструальной функции. Быструю феминизацию на фоне приема глюкокортикоидов можно объяснить функциональной активностью собственных яичников. С началом лечения не только увеличивается секреция гормонов яичников, но и нормализуется гонадотропная функция гипофиза. При данном заболевании возраст, в котором впервые назначают лечение, играет большую роль. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7 лет. Как уже было отмечено, наибольшее ускорение роста при этой патологии происходит в возрасте 7—11 лет, в 12—13 лет у нелеченных больных рост заканчивается. Лечение глюкокортикоидами тормозит темп роста и процессы окостенения и в то же время удлиняет сроки прироста длины тела. Под влиянием лечения телосложение приобретает черты, присущие женскому организму. Развитие молочных желез также зависит от времени, в котором начата терапия. У девочек, начавших лечение до 10 лет, молочные железы развиваются нормально, при начале лечения в 12—15 лет молочные 249 Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления железы остаются гипопластичными. Гипертрихоз при этой терапии только уменьшается, но не исчезает совсем. Врожденный АГС может служить моделью для изучения вопроса о существовании половой дифференцировки подбугорной области (гипоталамуса) человека и возможной роли андрогенов. Гиперандрогения при этой патологии развивается внутриутробно. Тем не менее с началом лечения происходит не только повышение секреции гормонов яичников, но и нормализация функции гипофиза, сопровождающаяся наступлением овуляции. Эти наблюдения позволяют полагать, что у человека, в отличие от других видов млекопитающих, половая дифференцировка подбугорной области (гипоталамуса) не имеет места. Оперативное вмешательство — коррекцию наружных половых органов — рекомендуется проводить в два этапа: первый — удаление пенисообразного клитора осуществляется обычно сразу после установления диагноза независимо от возраста пациентки, поскольку подобная операция оказывает благоприятное воздействие на психику родственников и больной; второй — формирование входа во влагалище целесообразно производить не ранее 10—11 лет, когда лечение глюкокортикоидами, которые способствуют росту и разрыхлению тканей урогенитального синуса, значительно облегчает формирование входа во влагалище и уменьшает риск ранения мочеиспускательного канала. При сольтеряющей форме АГС, помимо ЗГТ глюкокортикоидами, необходимо введение внутрь поваренной соли и 11-дезокси-кортикостерона. Доза препарата зависит от клинической картины болезни. Больные с АГС должны пожизненно находиться под наблюдением гинеколога и эндокринологов. Прогноз. При своевременном и адекватном лечении АГС прогноз для жизни, менструальной и генеративной функции благоприятный. При гипертонической форме АГС прогноз зависит от степени вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы. Профилактика. Учитывая наследственный характер заболевания, женщинам с подозрением на возможность рождения больных детей с начала беременности рекомендуют давать (или продолжать) дексаметазон для предотвращения внутриутробной вирилизации (девочек). Определение содержания 17-ОП, тестостерона и андро-стендиона позволяет судить, происходит ли в результате лекар- 250 3.1. Нарушение полового созревания ственной терапии подавление андрогенной функции коры надпочечников плода. При правильном лечении новорожденные имеют нормальную массу тела и рост. Обследование детей в возрасте до 6,5 лет выявило нормальное физическое и психическое развитие [88]. По-видимому, физиологическая доза дексаметазона, назначаемая беременным женщинам, не оказывает вредного влияния на плод и способствует внутриутробному предотвращению вирилизации у девочек с недостаточностью 21-гидроксилазы. Тем не менее состояние не только физического, но и полового развития потомства требует более углубленного исследования: необходимы дополнительные данные для обоснованного решения вопроса о том, насколько целесообразно в некоторых случаях продолжение беременности.
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Преждевременное половое созревание по мужскому типу» з дисципліни «Керівництво по ендокринній гінекології»
