К настоящему времени известно около 1500 или даже более разных наследственных болезней, являющихся результатом мутаций хромосомных генов. Эти болезни встречаются с разной частотой, но в общем их частота составляет около 1 : 10 000 и даже менее. В пересчете на население, состоящее из нескольких миллионов человек, количество наследственно больных этими болезнями составляет внушительные цифры. Но самое главное заключается в том, что эти болезни характеризуются значительной тяжестью и почти всегда нарушениями не только физического, но и психического здоровья. Подавляющее большинство их не поддается лечению, либо лечение некоторых из них возможно, но оно не является радикальным (см. § 69). В зависимости от типа наследования, различают аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные генные болезни, а также болезни, детерминируемые генами, локусы которых находятся на половых хромосомах. Важнейшей особенностью генных болезней является их гетерогенность, заключающаяся в том, что разные мутации могут сопровождаться сходным фенотипическим проявлении болезни. Это явление затрудняет клиническую диагностику многих генных болезней. Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда болезней (табл. 26). Такие болезни встречаются в каждом поколении у гетерозиготных носителей, причем среди сибсов в соотношении 1:1. Далее, для этих болезней характерна как полная, так и не всегда полная пенетрантность генов. Не всегда полной является и экспрессивность генов; причем различия затрагивают не только разные семьи, но и членов одной семьи. Например, нейрофиброматоз в одних семьях имеет генерализованный характер, в других проявляется в виде отдельных кожных поражений. Часть аутосомно-доминантных болезней может проявляться лишь через некоторое время после рождения. Например, хорея Хангингтона проявляется примерно между 30—40 годами жизни больных. Наконец, для аутосом-но-доминантных болезней характерно протекание с повышенной тяжестью у гомозиготных доминантных индивидуумов. Ахондроплазия является результатом миссенс-мутации, сопровождаемой заменой глицина на аргинин в белке, ответственном за пролиферацию хрящей в суставах длинных костей. Например, карлики фертильны, но гомозиготная ахондроплазия является летальной в неонатальный период, поражая 25% потомства гетерозиготных родителей. Частота ахондроплазии 1 : 15 000. Установлено, что аутосомно-доминантная болезнь Альцгеймера, характеризующаяся дегенеративным поражением центральной нервной системы, является результатом миссенс-мутации гена на хромосоме 21 и мутацией генов, располагающихся на хромосомах 19 и 14. Следовательно, эта болезнь является полигенной, причем изменения в разных генных локусах выражаются в разной тяжести болезни.
Таблица 26 Аутосомно-доминантные болезни Болезни Проявление Централопатическая эпилепсия Первичные приступы возникают в возрасте между 4-16 годами, после чего реже и обычно исчезают к 40 годам Глаукома Слепота, вызываемая повышенным давлением жидкости в глазу и де-генерацией нервных клеток (вызывается также аутосомными рецессивны-ми генами) Хорея Хантингтона Непроизвольные движения лица и конечностей, позже наступают на-рушения психики. Симптомы начинают проявляться примерно между 30-40 годами Мышечная дистрофия Аномалия функций мышц (вызывается также аутосом-ным рецессивным и Х-сцепленным генами) Полипоз кишечника Формирование множественных полипов, обычно ведущих к раку Пигментирующий ретинит Воспаление сетчатки глаза с повышенной пигментацией, ведущее к слепоте Врахидактилия Укорочение концевых костных фаланг (короткопалость) Ахондроплаэия Карликовость, укорочение конечностей
Таблица 27 Аутосомно-рецессивные болезни
Болезяи Проявление Серповидно-клеточная анемия Развитие хронической гипоксии и анемии с расстройствами кровообра-щения и тромбозами Цистический фиброз Нарушения функций поджелудочной и других желез, образование тол-стого слоя слизи, ведущей к пневмонии и эмфиземе. Смерть наступает обычно в детском возрасте. Представляет собой наиболее частую гене-тическую аномалию детей (1 на 3700 рождений) Галактоземия Пониженные уровни галактозо-1-фосфатуридилтранс-феразы ведут к увеличению печени, катаракте и нарушениям психики Гидроцефалия Избыточное накопление жидкости в черепной коробке, вызывающее фи-зические и психические нарушения Глухота врожденная Около половины случаев детской глухоты вызывается этим аллелем Болезнь Нимена-Пика Накопление липидов в нервных клетках, вызывающее нарушение психи-ки, увеличение печени, замедленный рост. Смерть наступает обычно в первые три года жизни Пернициозная анемия Нарушения в метаболизме витамина Вдг, что ведет к симптомам, связан-ным с уменьшением в крови количества эритроцитов Болезнь Тея-Са-са Прогрессивно развивающиеся паралитические явления, нарушения пси-хики, слепота. Смерть наступает в первые три года жизни. В 27—53% случаев встречается в браках двоюродных сестер и братьев Фенилкетонурия Нарушения в тонусе мышц, уменьшение пигментации кожи, волос, ра-дужной оболочки глаз, микроцефалия, умственная отсталость
Аутосомно-рецессивные болезни (табл. 27), в общем, встречаются чаще, чем аутосомно-доминантные, и проявляются лишь у гомозиготных носителей мутантных аллелей, рождающихся в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными или один является гомозиготой, второй — гетерозиготой. Конечно, больные рождаются и в семьях, где оба родителя являются гомозиготными носителями мутантных аллелей (больными). Для распространения болезней, наследуемых по этому типу, характерна неравномерность. Например, такие болезни, как болезни Тея-Сакса, Нимена-Пика и мышечная деформирующая дистония очень часты среди восточно-европейских евреев (ашкенази), достигая частот, превышающих частоты этих болезней среди населения других национальных групп. Например, болезнь Тея-Сакса, причиной которой является мутация гена, контролирующего лизосом-ную гексозоаминидазу А, среди евреев-ашкенази в Австрии составляет 11%, в Чехии и Словакии — 9%, в Венгрии — 7%, в Румынии — 4%, в Польше, бывшем СССР — 3%. Однако среди людей этой группы очень редка фенилкетонурия. Акаталазия, наследственный дисхроматоз и некоторые другие болезни с высокой частотой встречаются среди японцев. Кровные браки способствуют появлению гомозиготных рецессивных носителей очень редких му-тантных аллелей, и в этом состоит большая генетическая опасность кровных браков. Еще в начале века было показано, что эритроциты многих индивидуумов агглютинируются сывороткой кроликов, иммунизированных кровью обезьян-резус. Эритроцитарный антиген, который ответственен за эту реакцию, получил название резус-фактора, а ген, который детерминирует это свойство, был назван Rr (или Rh rh). Следовательно, индивидуумы, эритроциты которых содержат Rh-фактор, являются резус-положительными (Rh+). У резус-положительных индивидуумов (Rh+) отец также является Rh+ (генотип RR), но мать Rh- (генотип rr). Когда резус-положительный плод находится в матке резус-негативной женщины (рис. 158), то он вызывает образование в крови матери Rh-антител, которые реагируют с эритроцитами плода. Эта реакция сопровождается развитием анемии плода и его абортом или смертью после рождения. Такая аутосомно-рецессивная аномалия, как альбинизм, который обусловлен рецессивным геном, вследствие чего альбинизм является рецессивным по отношению к нормальной пигментации, также встречается в разных странах с разной частотой. В Европе и США один альбинос приходится на 20 000 жителей, тогда как в Южной Америке и Африке — значительно чаще. Анализ родословных многих семей, в которых обнаружены альбиносы, свидетельствует, что дети-альбиносы обычно рождаются от родителей-неальбиносов наряду с детьми-неальбиносами, причем отношение между детьми-неальбиносами и детьми-альбиносами является менделевским (3 : 1). Решающие доказательства того, что альбинизм — это наследственный признак, получены при изучении идентичных близнецов. Как правило, если один из них альбинос, другой также является альбиносом, тогда как из двух неидентичных близнецов лишь один может быть альбиносом. Неальбиносы являются либо гомозиготными доминантными организмами (АА), или гетерозиготными организмами (Аа). Альбиносы являются гомозиготными рецессивными организмами (аа). Брак между альбиносом и неальбиносом не дает детей-альбиносов, т.к. рецессивный аллель а редок и большинство людей не являются носителями такого аллеля. В браке между альбиносом и неальбиносом дети-альбиносы могут быть только тогда, когда неальбинос является гетерозиготным организмом, причем среди детей соотношение между альбиносами и неальбиносами будет составлять 1 : 1. В браках между альбиносами рождающиеся дети всегда альбиносы. Среди наследственных болезней, передающихся в качестве ауто-сомно-рецессивных признаков и приуроченных к отдельным географическим районам, интерес представляет серповидно-клеточная анемия. Известно, что нормальные эритроциты обладают гемоглобином А, каждая молекула которого состоит из двух поли-пептидных цепей к и двух цепей Р. Каждый й-полипептид представлен специфическими последовательностями, состоящими из 141 аминокислоты, а каждый а-полипептид — специфическими последовательностями, состоящими из 149 аминокислот. Напротив, у больных серповидно-клеточной анемией были найдены эритроциты серповидной формы, которые обладают гемоглобином S, являющимся результатом мутации (замены пары А-Т на пару Т-А) гена НbА, контролирующего синтез гемоглобина А, к аллелю НbbS, контролирующему синтез гемоглобина S. Данная мутация сопровождается тем, что в эритроцитах больных одна половина гемоглобина оказывается гемоглобином А, другая половина — гемоглобином S. Химические различия между гемоглобинами А и S заключаются в том, что b-полипептидные цепи в их глобинах (белковых частях) различаются одной аминокислотной заменой: в b-цепи гемоглобина А шестой аминокислотой является глутаминовая кислота, а в b-цепи гемоглобина S — валин. Генотип индивидов, гомозиготных по S-аллелю, будет HbbS/ HbbS. Удлиненные серповидные эритроциты не способны обеспечивать транспорт кислорода к тканям, поэтому во многих случаях болезнь заканчивается смертельно еще в детском возрасте. В результате мутаций гена HbA в виде замены в нем пар азотистых оснований происходит образование и других вариантов гемоглобина (помимо гемоглобина S), которых известно более 100 и которые обнаружены в равных популяциях людей. Эти варианты различаются между собой элек-трофоретически, а образование некоторых из них также сопровождается неблагоприятными фенотипическими эффектами разной тяжести. Свыше 200 генов локализовано на половых хромосомах. Перечень некоторых наследственных болезней, которые контролируются генами, локализованными на Х- или Y-хромосомах, приведен в табл. 28. На хромосоме Х идентифицировано свыше 70 генов, контролирующих гемофилию, мышечную дистрофию, цветовую слепоту (дальтонизм), ювенильную глаукому, оптическую атрофию (дегенерацию зрительного нерва) и др. Большинство из этих болезней наследуются по рецессивному типу. Доминантный тип наследования болезней, которые детерминируются генами, сцепленными о Х-хромосомой, очень редок. Таблица 28 Наследственные болезни, контролируемые генами, локализованными на Х- или Y-хромосоме Болезни Проявление Гемофилия Недостаток фактора крови VIII, сопровождающийся несвертыванием крови, в результате чего гемофилия даже при маленьком повреждении может стать смертельной Гипофосфате-мия Потеря организмом фосфора и недостаток и кальции, что сопровождается размягчением и мальформацией костей Мукополиса-харидоз П Нарушения в метаболизме белково-углеводных соединений, отставание в росте, умственная отсталость, глухота Мышечная дистро-фия Нарушения структуры и функции мышц, часто начинающиеся в 20-80-летнем возрасте Ночная слепота Неспособность видеть в темноте Синдром Рей-фенстейна Форма мужского псевдогермафродитизма, характеризующаяся недостаточ-ным развитием тестисов и повышенным развитием грудных желез Тестякулярная фе-минизация Нарушения в развитии мужчин, в результате чего они имеют внешние при-знаки женщины, включая влагалище, но не имеют матки. Гонады, локализо-ванные в брюшной полости, являются дегенеративными тестисами Y-сцепленная воло-сатость ушей Длинные волосы, растущие с внутреннего края ушей Синдактилия Перепончатообразное сращение второго и третьего пальцев на ноге
Наиболее известной из генных Х-сцепленных болезней является гемофилия (несвертываемость крови на воздухе), детерминируемая рецессивным геном и характеризующаяся довольно высокой смертностью, особенно в детском возрасте. Гемофилией болеют почти только мужчины, причем те, которые являются сыновьями женщин-носителей рецессивного гена гемофилии. Если мужчины-гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья будут здоровы и не будут нести ген гемофилии, т. к. наследуют хромосому Y, свободную от этого гена. Что касается дочерей мужчин-гемофиликов, то все они будут внешне здоровыми, но будут гетерозиготными по гену гемофилии, т. е. носителями этого гена. Более того, сыновья последних в 50% случаев также унаследуют ген гемофилии (равным образом гетерозиготными окажутся и 50% дочерей матери-гемофилика). Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то унаследованный ими рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и они страдают гемофилией. Поскольку у девочек две хромосомы X, то вследствие того, что на второй хромосоме Х локализован доминантный (нормальный) ген, унаследованный рецессивный ген не проявляет своего действия, и девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носителями гена гемофилии. Гемофилией могут страдать и женщины, но лишь тогда, когда они рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным носителем (мать). Однако это встречается очень редко. Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внучкам и т. д., которые становятся гетерозиготными носителями и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе, которая восходит к английской королеве Виктории, бывшей гетерозиготной по полулетальному гену гемофилии в Х-хромосоме (рис. 159). От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории, испанские инфанты Альфонсо, Гонзалес и Хуан, являвшиеся сыновьями Альфонса XIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, бывшей царицы Александры Федоровны (Алисы). Последняя унаследовала этот ген через мать от своей бабки королевы Виктории. Другим примером наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, является наследование дальтонизма, который, например в США, встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин. Наследование дальтонизма похоже на наследование гемофилии, т. к. рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому ко всем дочерям, но ни к одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух хромосом Х ко всем детям. В связи с этим все сыновья матери-дальтоника тоже являются дальтониками, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение будут иметь все дочери от этого брака, хотя они и будут являться гетерозиготными носителями. В браке последних с мужчинами, зрение которых нормально, будут рождаться девочки с нормальным зрением, а мальчики — наполовину дальтоники и наполовину с нормальным зрением. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или гетерозиготной носительницей. В литературе описан случай, когда мужчина был одновременно гемофиликом и дальтоником, что является доказательством локализации этих генов на одной и той же хромосоме X. Синдром Леша-Найяна — это заболевание почек мальчиков, сопровождающееся умственной отсталостью и связанное с недостаточностью гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, необходимой для синтеза ДНК. Наследуется через рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. Следовательно, мать передает дефектный ген мальчикам через Х-хромосому. Предполагают, что 1/2 мальчиков, родившихся от матери-носителя, будут наследовать дефектный ген.
Мышечная дистрофия ювенильного возраста также зависит от рецессивного гена, сцепленного с Х-хромосомой. Эта болезнь проявляется в мышечном истощении, которое начинается в раннем подростковом возрасте и заканчивается параличами конечностей в среднем и позднем подростковом периоде. Умирают обычно, не достигнув 21 года. Болезнь наследуется по тому же типу, что и синдром Леша-Найяна. Примерами наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на Y-хромосоме, являются синдактилия (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихиоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку Y-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются к потомству только по мужской линии. Характерной особенностью ряда генных болезней является то, что их географическая приуроченность приходится на старые популяции людей, что объясняют так называемым компенсационным преимуществом. Классическим примером такой компенсации является преимущество гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии относительно малярии. Гомозиготы по этому гену погибают, но гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные. При болезни Тея—Сакса у евреев-ашкенази компенсационное преимущество обеспечивается большей устойчивостью их к туберкулезу по сравнению с другим населением в том же самом регионе. Поэтому смертность их от болезни Тея—Сакса является «платой» гомозигот за выживание гетерозигот. Характерной особенностью генных болезней является также и то, что многие из них, помимо специфических клинических черт, сопровождаются также умственной отсталостью больных. В частности, умственная отсталость установлена в случае около 60 но-зоологических форм аутосомно-доминантных и аутосомно-ре-цессивных аномалий (включая фенилкетонурию). По данным американских авторов в США около 1/3 населения, возможно, имеет один или несколько аутосомных рецессивных генов, которые в гомозиготном состоянии могут сопровождаться умственной отсталостью индивидуумов. Считают также, что 23% всех случаев умственной отсталости контролируется генами, локализованными на половых хромосомах и детерминирующими разные наследственные болезни. Исследования молекулярных механизмов в этнологии генных болезней позволило установить существование таких болезней, возникновение которых связано с нарушениями регуляции действия генов. Например, синдром Рубенштейма-Тайби, который характеризуется нарушениями в строении концевых фаланг конечностей и умственной отсталостью больных, является результатом мутации гена, детерминирующего синтез белка, действующего в качестве коактиватора ц-АМФ-регулируемой экспрессии этого гена. Наследственная патология, обусловленная мутациями хромосом. Наследственные болезни, связанные с мутациями хромосом, имеют широкое распространение. Считают, что хромосомные болезни живорожденных составляют 35—40% от всех наследственных болезней. Для всех или почти всех хромосомных болезней характерной особенностью является то, что они начинают проявляться еще во внутриутробном периоде развития, оказываясь летальными. Установлено, что гибель зародышей происходит уже на стадиях зиготы и бластулы (в первые две недели развития). Хромосомные мутации ответственны примерно за 50% спонтанных абортов и 6% мертво-рождений. Считают, что те или иные хромосомные дефекты имеются у 0,6-0,7% всех новорожденных. Смертность от хромосомных болезней во внутриутробном периоде составляет примерно 1 : 1000. Различают хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями количества хромосом, и хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом. Таблица 29 Некоторые наследственные болезни, детерминируемые хромосомными мутациями
Хромосомная фор-мула Клинический синдром Частота при рождениях Главные фенотипические характеристики 47, XX +21 или 47, XY +21 Болезнь Дауна 1 : 700(у европей-цев) Монголоидность, открытый рот с большим языком, умственная отсталость. 1/6 часть больных умирает в первый год после рожде-ния 47, XX +13 Трисомия 13 (синдром Па-тау) 1 : 20 000 Глухота, аномалии сердца, полидактилия, ум-ственная дефективность 47, XX +18 или 47, XY +18 Трисомия .18 (синдром Эд-варда) 1 : 8000 Множественные врожденные пороки многх органов. Умственная отсталость. 90% боль-ных умирают в первые 6 месяцев. Известно, когда один ребенок дожил до 5 лет 45, X Синдром Ше-решевского-Тернера 1 : 3000 Женщины с недостаточным половым развти-ем, короткой фигурой, нарушениями сердеч-но-сосудистой системы 47, XXY Синдром Клайнфелтера 1 :500 Мужчины с недоразвитыми тести-сами, но развитой грудью, с женским голосом, длин-ными конечностями 47,XXX Синдром Трип-ло Х 1 : 700 Больные женщины внешне не отличаются от нормальных, но их фолликулы недостаточно развиты. Менструации нерегулярные 48,ХХХХ 48,XXXY 48,XXYY 49,XXXXY 50, XXXXXY Различные по-лисомии Аномалии скелета, умственная отсталость и другие симптомы
Мутационные нарушения плоидности хромосом человека в сторону гаплоидии неизвестны. Что касается полиплоидии, то она описана в виде триплоидии и тетраплоидии при исследовании спонтанно абортированных эмбрионов и плодов, а также мертворожденных. По некоторым данным 1% всех зачатий человека представлен триплоидными зиготами. Аборты триплоидов, как правило, происходят к концу третьего месяца беременности. Наиболее часты болезни, являющиеся результатом анеуплои-дии (гетероплоидии) аутосом и половых хромосом. Клинически значимые аномалии составляют половину всех хромосомных аномалий новорожденных. В табл. 29 представлены данные о некоторых из таких наследственных аномалий. Наиболее частой формой анеуплоидии являются полисомии по тем или иным хромосомам, частота которых составляет 5,7ґ10-4 на гамету/генерацию. В частности, аутосомные полисомии в виде трисомии, характеризуются тем, что одна из пар в хромосомном наборе имеет добавочную хромосому, т. е. представлена тремя го-мологичными хромосомами (2n + I) или, как говорят, представлена не дупликатом, а трипликатом. Например, болезнь Дауна, характеризующаяся серьезными нарушениями здоровья, включая нарушения психической деятельности и иммунологическую недостаточность, обусловлена трисомией по 21-й паре хромосом. Минимальный размер трисомного участка при этой трисомии составляет 300 000-400 000 пар оснований. У шимпанзе синдром Дауна является результатом трисомии по 22-й паре, которая гомологич-на 21-й хромосомной паре человека. Аутосомные трисомии бывают и в случае других хромосом. Например, трисомия по 13-й паре обуславливает синдром Патау, по 18-й паре — синдром Эдварда. Известны также трисомии по 22-й, 8-й и др. парам хромосом. Описаны также случаи даже аутосом-ных тетрасомий и пентасомий, но они детальны и обнаруживаются только при исследовании абортусов. Что касается аутосомных мо-носомий, то они тоже детальны и тоже обнаруживаются в клетках абортусов. Более частой формой гетероплоидии является анеуплоидия по половым хромосомам, частота которой у людей в разных странах в среднем составляет 9,3ґ10-4 на гамету/генерацию. Различают полисомии по половым хромосомам и Х-моносомии. Наиболее известными примерами наследственных заболеваний человека, в основе которых лежит гетероплоидия по половым хромосомам, являются синдромы Клайнфелтера и Трилло X, которыми страдают женщины, а также синдром 47, XYY, который характеризуется агрессивностью, умственной отсталостью и антиобщественным поведением больных мужчин. Причинами трисомии считают нерасхождение хромосом при га-метогенезе (мейозе) у одного из родителей. В частности, трисомии в 90% случаев возникает в результате нерасхождения хромосом при овогенезе. Такая гетероплоидия, как ХХХ-26/28, также является результатом нерасхождения хромосом при овогенезе и влияния возраста матери, тогда как анеуплоидия XXY-56/112 является результатом нерасхождения хромосом при сперматогенезе, причем возраст обоих родителей не имеет значения. Примером наследственного заболевания, в основе которого лежит Х-моносомия, является синдром Шерешевского-Тернера. Х-мо-носомия служит, вероятно, главной причиной полового недоразвития женщин. Частота многих хромосомных аномалий зависит от возраста матерей, что хорошо показано в случае синдрома Дауна (табл. 30). Как правило, мутации количества хромосом происходят в гаметах одного из родителей. Поэтому, все клетки организма, в зачатии которого принимала участие одна из мутантных гамет, будут содержать аномальный хромосомный набор. Однако иногда количественные хромосомные мутации могут случаться в процессе первых делений зиготы, образованной нормальными гаметами. Из такой зиготы разовьется организм, часть клеток которого будет иметь нормальный диплоидный набор, другая же часть — аномальный. Это явление называют хромосомным мозаицизмом, а индивидов, обладающих мозаицизмом — хромосомными мозаиками. Мозаицизм более част по половым хромосомам. Такие мозаики имеют генотип Х/ХХ, X/XY, XX/XY, XXY/XX. Таблица 30 Возраст матерей и частота синдрома Дауна
Возраст матерей Частота синдрома до 20 лет 1 : 2000 до 30 лет 1 : 1000 до 30-34 лет 1,6 : 1000 до 35-39 лет 4 :1000 до 40—44 лет 14 : 1000 до 45 и выше 25 : 1000
Для хромосомных болезней, причиной которых являются мутации количества хромосом, также как и для генных, характерна в качестве «сопутствующего» симптома умственная отсталость. Она часта в случае аутосомных синдромов. Что касается половых хромосом, то около 1% умственно отсталых женщин имеют одну или более лишнюю хромосому X. Хромосомные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом, более редки, а их клиническое проявление менее выражено или неспецифично по сравнению с аномалиями, вызываемыми мутациями количества хромосом. Мутации структуры хромосом выявлены во всех парах аутосом. Часто многие из этих мутаций называют частичными трисомиями и моносомиями. Например, деления по хромосомной паре 5 вызывает синдром «кошачий крик», связанный с анатомическими изменениями лицевого скелета. Синдром «дупликация-делеция» в хромосоме 3° заключается в спонтанных абортах. Описаны, однако, два рождения, при которых ребенок не способен сидеть, не может есть твердую пищу, имеет очень короткий нос. Предполагают, что при синдроме Дауна в некоторых случаях происходит транслокация сегмента хромосомы 21 на другую хромосому. По данным японских авторов 14 из 321 больного болезнью Дауна характеризовались транслокацией части хромосомы на одну из нескольких других хромосом.
Таблица 31 Частота встречаемости отдельных болезней среди родственников
Наследственная патология, обусловленная митохондриальными генами. Известно небольшое количество наследственных болезней, получивших название митохондриальных из-за того, что в их основе лежат изменения в ДНК митохондрий, т. е. митохондриальных генов. Одной, наиболее известной из таких болезней, является наследственная оптическая нейропатия Лебера, связанная с поражением мышц глаза и проявляющаяся в виде внезапной потери зрения в период между юношеским и взрослым возрастом из-за инактива-ции зрительного нерва. Описаны также хроническая прогрессирующая офтальмоплегия, синдромы Кернса-Сэйра и Пирсона, митохондриальная энцефаломиопатия и молочный ацидоз. Известны данные, в соответствии с которыми перестройки в митохондриальной ДНК фенотипически проявляются в развитии диабета Diabetus melitus. Болезни с наследственным предрасположением. Болезни, в патогенезе которых играет роль наследственность и проявление которых зависит от действия факторов внешней среды, называют болезнями с наследственным предрасположением. Такими болезнями являются атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезни сердца, ревматизм, язвенная болезнь, дерматиты, некоторые формы диабета, шизофрения и другие. Доводами в пользу наследственной предрасположенности служит существенно большое накопление повторных случаев болезни среди родственников больных по сравнению с популяционной частотой данного заболевания, а также значительное повышение показателей конкордантно-сти в парах монозиготных близнецов по сравнению с. такими показателями в парах дизиготных близнецов (табл. 31). Генетическая природа болезней с наследственным предрасположением неодинакова. Различают моногенные и полигенные болезни с наследственным предрасположением. Моногенные болезни с наследственным предрасположением — это болезни, при которых предрасположенность определяется одним геном во взаимодействии с точно известным фактором среды. Полигенные болезни с наследственным предрасположением — это те болезни, при которых предрасположенность определяется многими генами и также во взаимодействии со многими факторами среды. Такие болезни часто называют мультифакториальными болезнями. Изучение мультифакториальных болезней затруднено по многим причинам, одна из которых заключается в поисках генетических маркеров предрасположения. Например, в случае атеросклероза повышенный уровень холестерина контролируется несколькими генами, один из которых'ответственен за повышение уровня холестерина (семейная гиперхолистеринемия), второй — за повышение в сыворотке концентрации триглицеридов (семейная глицеридемия), третий — за повышение уровня обоих липидов (комбинированная гиперлипидемия). Поскольку холестерин и триглицериды имеют значение в развитии раннего атеросклероза коронарных сосудов, то считают, что эти гены в сочетании с фактором среды создают механизм предрасположения к атеросклерозу и развитию инфаркта миокарда. Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются разной степенью выраженности, что является отражением разных уровней накопления факторов предрасположения и комбинации их с разными по степени и направлению воздействия факторами среды (стресс, климатические условия, инфекции и др.).
Ви переглядаєте статтю (реферат): «Наследственная патология, обусловленная мутациями хромосомных генов» з дисципліни «Біологія з основами екології»
