Статистика
Онлайн всього: 8 Гостей: 8 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ
|
| 08.11.2014, 21:47 |
| До недавнего времени в качестве основной клетки, презен-
тирующей (представляющей) антигены Т-и В-лимфоцитам,
в научной литературе рассматривался макрофаг. Позднее выяс-
нилось, что в организме существуют клетки, обладающие значи-
тельно более выраженной способностью к презентации антиге-
нов Т-лимфоцитам. Они относятся к группе отростчатых (денд-
ритных) клеток. А для В-лимфоцитов вообще не требуется спе-
циальной презентации. Как оказалось, они сами могут выпол-
нять антигенпрезентируюшие функции (подробнее см. гл. 7.4.1).
Таким образом, к настоящему моменту известно, что в орга-
низме существуют несколько групп клеток, которые могут вы-
полнять антигенпрезентируюшие функции, — дендритные
клетки, макрофаги, В-клетки и, возможно, тучные клетки.
Иногда эти функции отмечают у кератиноцитов, тиреоцитов
и эндотелиоцитов, которые развиваются под влиянием TNFa
и INFj/.
Несколько обобщая критерии, по которым те или иные
клетки относят к антигенпрезентируюшим, можно сказать, что
к этой группе относят клетки которые:
43
1) могут экспрессировать на своей поверхности молекулы
МНС класса II;
2) обеспечить индукцию стимулирующего сигнала.
Только презентированный в составе комплекса с МНС
класса II антиген может быть «распознан» специфическим Т-
хелпером. В то же время экспрессировать комплексы эндоген-
ных антигенов с молекулами МНС класса I могут почти все
клетки организма. Однако их антигенпрезентирующими не на-
зывают.
Поскольку макрофаги и В-лимфоциты рассматриваются
в соответствующих разделах, в этой главе основное внимание
будет уделено отростчатым (дендритным) клеткам; их считают
основными и типичными представителями этой группы. Они
играют центральную роль в презентации антигенов и развитии
адаптивного иммунного ответа.
Происхождение
Считается, что основная часть антигенппрезентируюших
(дендритных) клеток имеет миелоидное происхождение и явля-
ется ветвью моноцитарно-макрофагального развития. Полага-
ют, что APCs могут происходить как из клеток-предшественни-
ков моноцитов, так и из самих моноцитов. Они превращаются
в дендритные клетки при воздействии некоторых цитокинов
и при повышении уровня сАМР. Имеются также данные о воз-
можности дифференцировки в дендритные клетки тимуса кле-
ток общего миелолимфоцитарного предшественника Т-клеток,
мигрирующего из костного мозга.
Морфология и локализация
Гетерогенную группу дендритных клеток объединяет харак-
терная отростчатая форма и общность происхождения. В связи
с важностью их функции для формирования адаптивного им-
мунитета в организме они представлены в достаточно большом
количестве. Однако в связи с их диффузным распределением
концентрация этих клеток в органах, даже лимфоидных, незна-
чительна.
Итак, дендритные клетки имеют полиморфное строение,
характеризующееся небольшим ядром и большим количеством
цитоплазмических отростков. Можно выделить несколько ос-
новных групп этих клеток, достаточно известных на сегодняш-
ний день.
44
1. Клетки Лангерганса или белые отростчатые эпидермоциты
Считается, что эти клетки могут происходить из моноцитов
или их предшественников, которые мигрируют из костного
мозга в исчерченный, скваматозный слой дермы. Здесь под
влиянием IL-4, GM-CSF и TNFa моноциты дифференцируют-
ся в белые отростчатые эпидермоциты. Клетки Лангерганса
способны активно связывать антиген и процессировать (т. е.
расщеплять) его. На их мембранах присутствуют молекулы
МНС классов I и II. Они способны экспрессировать их в комп-
лексе с антигенными фрагментами, однако не имеют возмож-
ности обеспечить полноценную стимуляцию Т-хелперов. У них
отсутствуют костимулируюшие факторы CD80 и CD86 и они не
способны синтезировать IL-12.
Для приобретения этих свойств клетки Лангерганса мигри-
руют в лимфатический узел в виде так называемых вуалевых
клеток, обладающих характерными цитоплазматическими от-
ростками — вуалями.
При этом под влиянием иитокинов и повышенного уровня сАМР они
начинают усиленно продуцировать костимулирующие факторы (CD80
и CD86) и экспрессировать большее количество молекул МНС класса II.
Способность к процессингу антигенов при этом значительно снижается.
В лимфоузле эти клетки окончательно дозревают и диффе-
ренцируются в интердигитальные (переплетенные) клетки
лимфатических узлов. На этой стадии они практически не спо-
собны процессировать антиген, но обладают выраженной спо-
собностью к его презентации (большее количество молекул
МНС класса II) и запуску полиферативных реакций Т-лимфо-
цитов (большое количество CD80 и CD86 и выраженная спо-
собность к синтезу IL-12).
Таким образом, клетки Лангерганса, расположенные в зоне
наиболее вероятного контакта с антигеном, могут легко его за-
хватывать и процессировать. А для эффективного представле-
ния его Т-лимфоцитам они транспортируют этот антиген
в лимфоузлы. Во время миграции, а затем и в лимфоузле они
дозревают, приобретая выраженную способность к презента-
ции и индукции стимулирующего сигнала, но теряют способ-
ность к процессингу, который им уже «не нужен». На клетки
Лангерганса очень похожи по своим свойствам дендритные
клетки слизистых оболочек респираторного и пищеваритель-
ного трактов.
45
2. Интердигитальные клетки тимуса
Эти клетки похожи на интердигитальные клетки лимфоуз-
лов. Они формируют агрегаты с тимоцитами в мозговой зоне
тимуса. Считается, что они участвуют в процессе отрицатель-
ной селекции Т-лимфоцитов (подробнеесм. гл. 3.5.2). Полагают,
что эти клетки могут развиваться из обших с Т-лимфоцитами
предшественников, мигрирующих в тимус из костного мозга.
Таблица 3.3.
Свойства основных групп
дендритных клеток
Клетки
Происхождение
Локализация
Клетки
Лангерганса
Миелоидно-
моноцитарная
ветвь
кроветворения
Эпидермис
Вуалевые
Из клеток
Лангерганса
Лимфа
Интер-
дигитальные
клетки
перифери-
ческих
лимфоузлов
Из вуалевых
клеток
В лимфоузлах
Дендритные
клетки
слизистых
оболочек
От костно-
мозговых
предшествен-
ников
Слизистые
оболочки
46
Клеточные
маркеры
Основные
функции
3) Фолликулярные дендритные клетки
Это клетки выполняют представление антигенов только для
В-клеток. Располагаются они в первичных и вторичных фолли-
кулах В-клеточных областей лимфоузлов, селезенки и лимфо-
идной ткани слизистых оболочек (LTC).
Их особенность состоит в том, что они, как правило, не не-
сут молекул МНС класса II. Соединяясь десмосомами своих от-
ростков, эти клетки образуют развитую сеть. Посредством ряда
рецепторов (CD21, CD35 и рецепторов к Fc-фрагментам анти-
тел) они связывают антигены в составе иммунных комплексов.
В дальнейшем такие антигены с поверхности фолликулярной
дендритной клетки могут
непосредственно представ-
ляться В-клеткам (подробнее
см. гл. 7.4.1.).
Таким образом, сеть этих
клеток представляет собой
некое «хранилище» антиге-
нов. Такая структура обеспе-
чивает длительное присутст-
вие антигенов в фолликулах,
что отражается на поддержа-
нии иммунологической па-
мяти.
Другой особенностью
фолликулярных дендритных
клеток является то, что эти
клетки, возможно, происхо-
дят не из костномозгового
предшественника. Полага-
ют, что они могут быть клет-
ками местного происхожде-
ния — потомками фибробла-
стов. Считают даже, что их
можно выделять как незави-
симую группу антигенппре-
зентируюших клеток.
Свойства основных групп
дендритных клеток представ-
лены в таблице 3.3.
МНС 1 и II классов; Процессинг
CD-32; CD-64; антигена
CD-35; CD-4;
CD-la
МНС I и II классов; Транспорти-
CD-4; CD-la; ровка антигена
Пероксидаза в лимфоузел.
Процессинг
антигена
Много МНС
класса II и CD-40;
CD-80
и CD-86
Презентация
антигена
Т-хелперам
МНС1
и II классов;
CD-80
и CD-86;
CD-4; CD-la
Связывание,
процессинг
и презентация
антигенов
47
Интер-
дигитальные
клетки
тимуса
Фолли-
кулярные
дендритные
клетки
От костно-
мозговых
предшествен-
ников
Мезенхимальное
происхождение
(возможно из
местных фибро-
бластов)
Медуллярная
зона тимуса
В фолликулах
лимфоузлов,
селезенке
и подслизистой
лимфоидной
ткани
Основные функции
Данному типу клеток, как указывалось выше, присуши две
основные функции:
1) презентация антигена Т-клеткам (кроме фолликулярных
дендритных клеток);
2) индукция пролиферативного сигнала.
Кроме того, многие клетки этого ряда обладают способно-
стью к процессингу антигенов, что крайне необходимо для фор-
мирования антигенппрезентирующего комплекса. Рассмотрим
эти функции по порядку.
1.Процессинг антигенов
Процессинг антигенов заключается в их расшеплении на
пептидные фрагменты (8—12 аминокислот) с помощью проте-
олитических ферментов. Этот процесс происходит в специали-
зированных образованиях — фагосомах и протеосомах.
Видимо, можно говорить о двух основных вариантах процессинга, про-
исходящих в организме. В одном из них пептиды частично расщепляются
уже в фаголизосомах фагоцитов, и затем выбрасываются (удаляются) из
этих клеток во внеклеточную среду. Разрушенные мелкие пептиды вклю-
чаются путем эндоцитоза в составе эндосом в цитоплазму антигенпрезен-
тирующей клетки. Здесь же, в первичной эндосоме, происходит оконча-
тельное растепление на пептиды, содержащие 10—30 аминокислотных
остатков. В дальнейшем эти пептиды комплексируются с молекулами
МНС класса II и в составе такого комплекса представляются Т-хелперудля
распознавания (подробнее см. ниже).
При другом варианте происходит преимущественно протеолиз пепти-
дов эндогенного происхождения (т. е. собственных белков цитозоля) в спе-
циальных образованиях — протеосомах. Протеосомы имеются почти во
48
МНС I и И;
CD-40;
CD-80;
CD-86.
CD-32;
CD-35;
CD-40.
Отрицательная
селекция
Т-клеток
в тимусе
«Хранилише
антигена».
Представление
антигенов
В-клеткам
всех клетках организма. Они
представляют собой органеллы,
состоящие из 12—15 субъединиц.
Их протеолитическую актив-
ность обусловливает ряд эндо-
пептидаз. Они расщепляют дена-
турированные или разрушенные
белки до пептидов.
Расщепленные пептиды (уже
в цистернах комплекса Гольджи)
комплексируются с молекулами
МНС класса I и транспортиру-
ются на поверхность клетки для
предоставления Т-киллерам (СО8+-клеткам, см. рис. 3.2).
Механизмы такого процессирования эндогенного материала, комплек-
сирование этого материала с молекулами МНС класса I и экспрессия его
на поверхностных мембранах свойственны почти всем клеткам организма.
Это позволяет Т-киллерам и NK-клеткам выполнять функции иммуноло-
гического надзора.
2. Презентация (представление)
Презентация антигенов — довольно сложный процесс, срав-
нительно недавно ставший доступным для понимания. В общих
чертах он заключается в образовании комплексов собственных
белков, кодируемых генами МНС (major histocompatibility com-
plex), с антигенными фрагментами и экспрессией этих комплек-
сов на поверхностной мембране.
Молекулы МНС класса I и класса II похожи по своему стро-
ению. Это большие белковые молекулы, состоящие из несколь-
ких тяжелых и легких полипептидных цепей (см. рис. 3.4).
Эти молекулы имеют антигенсвязывающую полость, куда
встраиваются пептиды расщепленных (процессированных) ан-
тигенов. Причем эта полость у молекул МНС класса II гораздо
больше, что позволяет встраиваться туда более крупным пепти-
дам A2—25 аминокислотных остатков).
Считается, что молекулы МНС класса I синтезируются в полостях эндо-
плазматического шероховатого ретикулума. При этом их тяжелая цепь не-
стабильна, и для повышения ее устойчивости необходимо присоединение
специального белка — шеперона (англ. chaperon). В этом качестве высту-
пает белок калнексин. Вслед за этим к такому комплексу присоединяется
@2-микроглобулин, а шеперон отделяется. Уже в такой стабильный комп-
лекс встраивается процессированный эндогенный пептид, который посту-
пает сюда при помощи транспортных белков. Здесь же и происходит их
комплексирование. Причем в полости эндоплазматического ретикулума
49
Процессинг и презентация антигенов
эндогенного и экзогенного происхождения
экспрессия на поверхности АГ в комплексе: эндоцитоз поверхность
с МНС I класса; с МНС II класо онтигено клетки
I * / I
транспортная Т
везикула '
Л
эндогенный АГ J-
( С
в комплексе (Щ
с МНС 1 класса
протосама
антигенный пептид
встроенный
в молекулу МНС
-^ II класса
1
(#;
t——>
J фагосома
процессинг
х~чА антигена
^*^*фаголизосома
' пизосома
\ везикула
/ с молекулой
МНС II класса
цистерны
комплекса
гольджи
наиболее эффективно проникают пептиды размером в 10—15 аминокис-
лотных остатков. Возможно, перед комплексированием они дополнитель-
но подвергаются расщеплению.
Такой полностью функциональный комплекс транспортируется в со-
ставе специальной транспортной везикулы на поверхность клетки. Кстати,
в отсутствие антигенного пептида такие комплексы также нестабильны
и быстро разрушаются (см. рис. 3.2).
Молекулы МНС класса II тоже синтезируются в эндоплазматическом
ретикулуме антигенпрезентирующих клеток. Однако их нестабильные це-
пи комплексируются не только с калнексином, но и с li-белком. Этот бе-
лок препятствует соединению молекул МНС класса II с эндогенными ан-
тигенными пептидами. Такой эффект достигается благодаря встраиванию
в антигенсвязывающую полость фрагмента белка И, называемого CLIP
(class II associated invariant chain peptide). Данный фрагмент B5 аминокис-
лотных остатков) служит как бы универсальным заменителем всех эндо-
генных пептидов, которые могли бы встроиться в щель.
Образующийся стабильный комплекс после прохождения мембранных
структур комплекса Гольджи отделяется в составе специальных везикул
и поступает в цитоплазму. Здесь эти везикулы сливаются с поздними эндо-
сомами, внутри которых содержатся экзогенные, чужеродные антигены.
Кислотное содержимое эндосом (и особый белок MLA-DM) способствует
тому, что белок П выводится из комплекса с молекулой МНС класса II, а на
его место, в антигенссвязывающую полость встраивается антигенный пеп-
тид. Такой комплекс молекулы МНС класса II со встроенным антигенным
пептидом экспрессируется на поверхность цитоплазматических мембран,
где он и распознается Т-хелпером.
|
| Категорія: Імунітет і інфекція | Додав: koljan
|
| Переглядів: 549 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
