Статистика
Онлайн всього: 9 Гостей: 9 Користувачів: 0
|
 |
Матеріали для курсової |
Т-лимфоциты
|
| 08.11.2014, 21:49 |
| Это вторая большая группа лимфоцитов, которые участву-
ют в формировании специфического иммунного ответа. Они
характеризуются высокой активностью и гетерогенностью.
59
Свое название Т-лимфоциты получили в связи с особенно-
стями своего развития. Основные этапы их созревания проис-
ходят в тимусе. Другое их название — тимусзависимые лимфо-
циты, Т-клетки.
Происхождение, развитие
и л окал изация
Считается, что Т-лимфоциты берут свое начало от общего
лимфоидного предшественника и уже на ранних этапах в зна-
чительной степени детерминированы для развития именно вТ-
клетки. Однако это не означает, что на ранних этапах клетки не
могут при определенных условиях развиваться в направлении
В-клеток, NK-клеток или других клеток миелоидного ряда.
Такие Т-предшественники формируются в костном мозге.
Для дальнейшего развития им необходимо мигрировать в ти-
мус, где и происходит их созревание. Процессы миграции и со-
зревания Т-лимфоцитов изучены довольно хорошо (см. табл.
3.4). Предлагается выделять несколько стадий их созревания:
Из общего пула предшественников Т-клеток только около
5% проникает через гематотимический барьер в кортикальные
зоны тимуса, где и получает дальнейшее развитие. Судьба дру-
гих Т-предшественников неизвестна. Предполагается, что
часть из них может дифференцироваться в селезенке в естест-
венные киллеры.
Основное событие в процессе созревания Т-лимфоцитов —
экспрессия на их мембране антигенраспознаюшего рецептора
TCR (T-cells receptor), после чего эти лимфоциты могут прини-
мать участие в антигенспецифическом иммунном ответе.
Основной структурной частью TCR, которая распознает антиген в ком-
плексе с молекулой МНС, является гетеродимер. Различают два его вари-
анта. Один содержит цепи аир, другой — 7 и 5. Эти цепи ковалентно свя-
заны между собой. (В литературе иногда встречаются названия «Т-клетки
ар-типа» или «-у5-клетки»).
В состав ТСR входит также комплекс молекул CD3. Он имеет в своем
составе -у-, 3- и е-полнпемтидные цепи и нековалентно связан с основным
гетеродимером (см. рис. 3.3). Определенную роль (особенно при передаче
сигнала внутрь клетки) в составе рецептора играет и димер из двух ?-цепей
(или ? и -р-цепей).
При взаимодействии TCR с комплексом антигенного пептида в составе
МНС большое значение нмеют дополнительные молекулы CD4 (обладают
сродством к молекулам МНС класса II) и CD8 (сродство к молекулам
МНС класса I). Они не входят в комплекс TCR, но помогают при взаимо-
60
действии. Именно они определяют две основные субпопуляции Т-лимфо-
иитов: содержащие СО4-хелперы и содержащие СО8-киллеры.
Ранее CD8+ субпопуляцию часто называли киллерно-супрессорной.
Поскольку в настоящее время известно, что и CD4+ клетки могут разви-
вать супрессируюшие реакции, такое название признают некорректным.
Полагают, что супрессируюший эффект Т-лимфоцитов (обоих субпопуля-
иий CD4+ и CD8+) может быть связан с ингибированием костимулирую-
щих сигналов (связывание CD80 и CD86 с альтернативным лигандом
CTLA-4) или индукцией супрессирующих иитокинов.
Имеются и другие дополнительные молекулы (CD80 и CD28), влияю-
щие на функционирование комплекса TCR, что в основном связано с про-
ведением сигнала внутрь клетки (подробнее см. гл.3.6.1).
В процессе синтеза молекул TCR используется только один
из многочисленных V-генов. Вследствие этого, а также в ре-
зультате случайной комбинации пары цепей, образующих TRC,
получаются уникальные, неповторимые по специфичности ре-
цепторы. Каждая клетка, как и в случае с В-лимфоцитом, несет
только один свойственный ей тип рецептора, способный рас-
познавать только один антигенный эпитоп.
Потомки этой клетки, также несущие рецептор этого типа,
формируют так называемые моноспецифические клоны. При
этом могут возникать клетки специфичные как к чужеродным,
так и к собственным антигенам организма. Для того чтобы не
развивались аутоиммунные реакции на собственные антигены,
клоны тимоцитов должны пройти процедуру отбора. На стадии
незрелых тимоцитов этот отбор происходит в несколько этапов.
Первоначально, в глубоких слоях коры тимуса происходит
положительная селекция. На этой стадии поддерживаются клоны
клеток, рецепторы которых в состоянии взаимодействовать с мо-
лекулами МНС класса II собственных клеток. Причем вне зави-
симости от того, к чужеродным или к собственным антигенам на-
правлены эти рецепторы. Все остальные клетки игнорируются
отбором и подвергаются программированной гибели — апоптозу.
Механизм положительной селекции запускается вследствие компли-
ментарным контактом рецептора Т-клетки и молекулы МНС класса II на
поверхности эпителиальной клетки тимуса. Этот положительный контакт
способствует запуску еще не вполне понятных реакций, которые предохра-
няют Т-клетки отапоптоза. В результате отбираются клетки, которые в со-
стоянии контактировать с собственными продуктами МНС класса II.
Выжившие таким образом клетки в дальнейшем подверга-
ются процессу отрицательной селекции, которая происходит
в мозговом слое и кортико-медуллярной зоне тимуса. Меха-
61
низм отрицательной селекции заключается в контакте тимоци-
тов с дендритными клетками тимуса, которые несут на своей
поверхности большое количество МНС классов I и II.
Таблица 3.4.
Стадии созревания Т-лимфоцитов
Стадия
развития
ПроТ
ПреТ,
стадии 1,2,3,
Незрелые
(кортикальные)
тимоциты
Зрелые сф+
Т-клетки
Т-хелперы,
Т-киллеры
Зрелые G8 )
Т-клетки
Локализация
Локализированы
в костном мозге
Локализированы
в костном мозге
Локализированы
в кортикальном
слое тимуса
Локализация
в тимусе
и периферической
крови
Кровь
и паренхиматозные
органы
Основные
маркеры
CD34
CD7; CD38
CD1,24,8,38,
TCR«P-CD3
TCRap-CD3
CD4
CD8
CD2, 5, 38,
43,45
Ростовые
факторы
IL-7
IL-7,2,3,4
IL-2, 4, 7,
13, 15
IL-9
IL-9
IL-2
При распознавании аутологичного пептида в своей молеку-
ле МНС (то есть при специфичности к антигенам собственных
тканей) индуцируется сильный сигнал. Если у зрелых Т-лим-
фоцитов такой сигнал вызывает активацию, то у незрелых кле-
ток этот сигнал вызывает гибель по механизму апоптоза.
В результате этих двух механизмов отбора элиминируются
вначале клоны, которые не могут распознавать свои молекулы
МНС, а затем те, которые имеют специфичность к антигенам
62
собственных тканей. В конечном итоге более 90% тимоцитов
погибают в тимусе в процессе развития.
Следует отметить, что именно на стадии селекции тимоцитов
начинается и формирование субпопуляций Т-лимфоцитов. Те
лимфоциты, которые распознают антиген в составе комплекса с
МНС класса I, в дальнейшем развиваются в субпопуляцию цито-
токсических Т-лимфоцитов (Т-киллеров CD8+). Лимфоциты
же, которые распознают антиген в составе комплекса с МНС
класса II, являются предшественниками Т-хелперов (CD4+).
Подробнее эти субпопуляции будут рассматриваться ниже.
Перед тем как покинуть тимус и эмигрировать в перифериче-
скую кровь, все углеводные цепи на мембране тимоцитов экра-
нируются путем присоединения к ним остатков сиаловой кисло-
ты. Это необходимо для того, чтобы эмигрировавшие Т-клетки
не были захвачены собственными макрофагами и не погибли.
Зрелые Т-клетки покидают тимус через сосуды кортико-ме-
дуллярной зоны и, попадая в кровь, становятся частью рецир-
кулируюших Т-клеток. Затем из крови зрелые Т-лимфоциты
попадают в лимфоидные органы, где преимущественно лока-
лизируются в так называемых тимуезависимых участках: пара-
кортикальных зонах лимфатических узлов, в параартериальных
муфтах селезенки и пейеровых бляшках. В других участках лим-
фоидных органов они часто перемешаны с В-лимфоцитами
и другими клетками.
В лимфоидных органах лимфоциты задерживаются весьма
недолго и, покидая их, мигрируют в лимфу или снова в кровь.
Таким образом постоянно поддерживается рециркуляция этих
клеток.
Имеются данные и о внетимусном развитии части Т-лим-
фоцитов. Особенно это характерно для Т-лимфоцитов, несу-
щих TCR75-Tnna. Полагают, что часть Т-клеток может разви-
ваться в лимфоидных органах слизистых оболочек и кожи.
Продолжительность жизни различных Т-лимфоцитов
варьирует в значительных пределах. В основном, это долгожи-
вущие клетки (годы, иногда сопоставимые со сроком жизни
организма). Однако некоторые клетки живут несколько недель
или месяцев. Считается, что Т-хелперы живут дольше, чем Т-
киллеры.
Субпопуляции
Как уже упоминалось, в настоящее время различают две ос-
новные субпопуляции Т-лимфоцитов:
63
l.T-хелперы {helper — англ. помощник) — Th, несущие на
своей поверхности основной маркер CD4;
2.Т-киллеры (killer — англ. убийца) — цитотоксические Т-
лимфоциты, несущие на своей мембране основной маркер —
молекулу CD8.
Сравнительно недавно в субпопуляции Т-хелперов (Th)
были обнаружены два подкласса:
1. ТЫ, названные «воспалительными» хелперами (или вос-
палительными клетками), с их активностью связывают разви-
тие иммунного ответа, протекающего по клеточному типу;
2. Th2, названные «иммунными» хелперами, с ними связы-
вают развитие гуморального иммунного ответа.
Дифферениировка Т-хелперов (ThO) на ТЫ- и Тп2-клетки происходит
только после активации этих клеток антигенами. Этот процесс зависит от
следующих факторов:
1. Структуры и дозы антигена
Отмечено, например, что при активации туберкулином обычно форми-
руются ТЫ-клетки, а при активации липополисахаридами грамотрииа-
тельных бактерий — Th2.
Важна и доза антигена. Как правило, при очень низких или очень высо-
ких дозах антигена преимущественно запускается дифференцировка Thl-
клеток, а при средних дозах — Th2.
2. Типы клеток, представляющих антиген (APCs)
Например, если антиген представляется дендритными клетками, имею-
щими высокую экспрессию молекул МНС класса II на мембране, то диф-
ференцировка клеток идет в направлении ТЫ. Если антиген представляют
В-лимфоииты, то в направлении Th2.
3. Места, где происходит дифференциация
Замечено, что в лимфоузлах Th-клетки больше дифференцируются
в ТЫ, а в слизистых оболочках — в Th2.
Продукты, вырабатываемые ТЫ, — интерферон -у, Th2 — IL-10, подав-
ляют выработку друг друга, что служит регуляторным механизмом баланса
Thl/Th2. то есть доминирует клеточный или гуморальный ответ, и один из
них конкурентно подавляет развитие другого.
Основные мембранные маркеры и рецепторы
На различных стадиях развития рецепторный репертуар Т-
клеток существенно меняется. Частично это отражено в табли-
це 3.5.
В качестве маркеров зрелых Т-клеток могут быть использо-
ваны:
— молекулы реиепторного комплекса — ТСЯсф, TCR76,"
CD3 и другие;
64
— основные общие маркеры Т-клеток — CD2, CD5, CD7;
— группа молекул адгезии — CD I la/CD 18, VLA-2, 4, 5, 6,
CD54, CD58, CD56, CD44, CD48 и другие;
— сигнальные молекулы — CD43, CD28, CD30, CD 152,
CD154;
— молекулы активации — CD69, CD25, CD71 и др.;
— рецепторы цитокинов — CD117, CD121, CD124/132,
CD127/132,CD129/132;
— основные маркеры субпопуляций и стадий развития:
1. Т-хелперы — CD4;
2. Т-киллеры — CD8;
3. кортикальные тимоциты — CD la, в, с;
4. «наивных» Т-клеток — CD45 RA;
5. Т-клеток памяти — CD45 RO.
При этом наиболее характерным маркером зрелых Т-клеток
считают комплекс TCR-CD3, поскольку такая структура свой-
ственна только Т-клеткам.
Заслуживает внимания ряд адгезивных молекул, прежде всего CD2. Эта
молекула, экспрессируемая и на других клетках (NK-клетках, например),
может взаимодействовать с другой адгезивной молекулой CD58, которая
экспрессирована на поверхности почти всех клеток организма. В недавнем
прошлом эти свойства широко использовали для постановки реакции Е-
розеткообразования с целью подсчета общего количества Т-лимфоцитов.
При этом на Т-лимфоцитах, имеющих на поверхности CD2, происходила
адгезия эритроцитов барана, на поверхности которых, в свою очередь, экс-
прессирован CD58.
Кроме трудоемкости и нестандартности, к недостаткам этого метода сле-
дует отнести получение не вполне корректных результатов. Многие авторы в
настоящее время считают, что феномен розеткообразования в значительной
степени был связан с количественным показателем молекул CD2, экспрес-
сированных на мембране лимфоцитов, а также с состоянием их иитоскеле-
та. Это, скорее, тест на СО2-зависимую адгезивную способность Т-клеток, а
не на их количественную характеристику в популяции лимфоцитов.
|
| Категорія: Імунітет і інфекція | Додав: koljan
|
| Переглядів: 749 | Завантажень: 0
|
Додавати коментарі можуть лише зареєстровані користувачі. [ Реєстрація | Вхід ] |
|
|
